成人斯蒂尔斯病

成人斯蒂尔病（AOSD）是一种少见的、病因不明的全身性自身炎症性疾病，以发热、皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、肝脾及淋巴结肿大、外周血白细胞总数及中性粒细胞比例增高等为主要表现。

一 流行病学

AOSD 全球发病率为 0.16~0.4/10 万，20~40 岁发病率最高，约占70%，女性发病率稍高于男性。

AOSD 是临床上发热待查疾病的主要病种之一，其临床特征非特异性，容易造成误诊和漏诊。

二 诊断标准

AOSD 无特异性诊断标准，临床诊断标准有日本成人斯蒂尔病研究委员会推荐的 Yamaguchi 标准，法国巴黎萨伯特慈善医院提出的 Fautrel标准， 及美国德克萨斯大学达拉斯健康科学中心提出的 Cush标准等，目前最常用的诊断标准是 Yamaguchi 标准，该标准应用的前提是需要排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病。

Yamaguchi标准的诊断敏感度为 96.3%，特异度为98.2%。

Yamaguchi标准：

主要标准：（1）发热≥39 ℃并持续1周以上；（2） 关节痛持续 2 周以上；（3）典型皮疹；（4）白细胞计 数≥10×109 /L且中性粒细胞＞80%。

次要标准：（1）咽炎或咽痛；（2）淋巴结和/或脾 肿大；（3）肝功能异常；（4）类风湿因子和抗核抗体 阴性。排除标准：（1）感染性疾病（尤其是败血症和 EB 病毒感染）；（2）恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）；（3）其他风湿性疾病（尤其是系统性血管炎）。

诊断：否定排除标准后，符合上述 5 条标准或以上（其中至少2 条是主要 标准）即可诊断为 AOSD。

三 皮损表现

典型的皮疹呈三文鱼样斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于近端肢体或躯干，亦可见于面部。

AOSD 皮疹的特征常为一过性，与发热相伴随，热退后皮疹消失。

AOSD 一过性皮损的组织病理学表现为非特异性，表现为真皮浅层血管周围淋巴细胞聚集伴数量不等的中性粒细胞浸润

AOSD 亦可见持续性非典型的皮疹，表现为色素样丘疹、固定性线性荨麻疹和斑块性荨麻疹等，与典型的皮疹比，非典型性皮疹患者常有较高的铁蛋白水平，容易合并严重的系统性并发症，并对糖皮质激素治疗抵抗。

四 实验室检查

常规实验室检查包括血尿粪常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、凝血功能、血清铁蛋白、炎性因子［包括白细胞介素（IL）‑2受体等］、淋巴细胞亚群等。

活动期AOSD 患者外周血白细胞计数升高（＞10×109 /L），且中性粒细胞比例升高（＞80%），中性粒细胞比例升高的诊断价值高于白细胞计数。ESR 增快和 CRP 升高与AOSD活动度密切相关。

血清铁蛋白水平在 AOSD 患者中显著增高，高于正常参考值 5 倍以上对 AOSD 诊断具有重要的提示作用，其敏感度为 100%，特异度为60%。铁蛋白水平增高与AOSD活动有关，且通常认为是评估AOSD活动及预测MAS 风险的标志。

此外，肝酶升高亦很常见，肝酶轻、中、重度升高均可发生。

细胞因子 IL‑1β、IL‑6、 IL‑18在AOSD患者血清中升高，可作为AOSD活动的生物标志物。

感染系列、自身免疫系列、骨髓穿刺与活检及各种影像学检查有利于排除感染及肿瘤等疾病。

五 病情评估

目前临床常用 Pouchot 等提出的系统性评分，对 AOSD 患者进行疾病活动度评估。

该评分共 12项，发热、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝肿大或肝功能异常检查、脾肿大、淋巴结肿大、外周血白细胞计数增多＞15 000个细胞/mm3、咽痛、肌痛、腹痛，每项 1 分，总计 12 分。

诊断时，评分≥ 7.0 分的患者具有较高的 AOSD 相关死亡风险，预后较差。

六 治疗

目前公认的一线治疗方案是非甾类抗炎药（NSAIDs）及糖皮质激素，对激素治疗无效或激素依赖者，则需加用改善病情抗风湿药 （DMARDs）。

1 糖皮质激素

作为成人still病治疗的一线用药,对60%的患者有一定的临床疗效,一般推荐起始口服剂量为0.5~1mg·kg·d；对于继发严重并发症或有内脏受累的患者可静脉滴注大剂量的糖皮质激素(＞40 mg,0.8 mg·kg·d‘),起效迅速,症状控制明显,且复发率较低，口服糖皮质激素规律治疗4~6周,临床表现和实验室检查可相对恢复正常,应考虑糖皮质激素逐步减量。

2 抗风湿药

45%的成人Still病患者糖皮质激素治疗中可出现依赖性,引起不良反应。

对于糖皮质激素依赖性或治疗无效的情况,可参照类风湿关节炎的治疗策略,考虑使用甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤、来氟米特、羟氯喹等，非甾体类抗炎药的药物不良反应事件发生率较高,需谨慎使用。

甲氨蝶呤是 AOSD 患者中使用最多的 DMARDs，甲氨蝶呤每周 1 次，每次 7.5 mg~15 mg，可减少激素依赖型 AOSD 患者的激素用量。该药常见的不良反应有胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制、脱发等。

环孢素 A 3~5 mg· kg-1 ·d-1 口服，维持剂量 2~3 mg· kg-1 ·d-1 ，对合并肝功能异常和/或发生噬血细胞综合征的 AOSD 患者，环孢素 A 更有利于早期控制症状。该药常见不良反应有高血压、肾功能损害、神经系统 损害、齿龈增生、多毛等。

其他一些免疫抑制剂，如来氟米特、他克莫司、羟氯喹、硫唑嘌呤等亦可酌情应用。

3 非甾体抗炎药

主要作为诊断过程中使用激素前的一种对症性治疗，发挥抗炎、控制体温、缓解关节疼痛的作用。使用期间定期检查肝肾功能，注意药物不良反应。

4 靶向治疗

研究证明，以促炎细胞因子为靶点可以有效控制病情。因此，靶向治疗的应用不仅能够帮助减停激素，还能帮助患者更早达到临床缓解 。

在不同研究中，不同种类生物制剂甚至同种生物制剂在不同人群中的有效率都存在差异。

目前国内已上市的生物制剂和小分子靶向药物都没有获批 AOSD 适应证。

越来越多的研究提示，针对 IL‑1、IL‑6、 TNFα 及潜在的 IL‑18 细胞因子的抑制剂可有效控 制炎症反应，改善AOSD的症状。

其中，IL‑1拮抗剂（阿纳白滞素、卡纳单抗和雷那西普）治疗AOSD的有效率为50%~100%；IL‑6拮抗剂（托珠单抗）临床有效率为 64%~100% 。TNF‑α 拮抗剂（英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗）的临床缓解率仅 11.81%，但对于伴有关节症状的 AOSD 患者，TNF‑α 抑制剂可能更具有优势。

我国一项关于小分子靶向药物 JAK 抑制剂托法替布 （5 mg每日1次或5 mg每日2次）治疗难治性AOSD的研究结果表明，完全缓解率达到 50%，部分缓解率为 43%，仅 7% 患者在激素减量过程中出现病情复发。

巴瑞替尼是一种JAK1/2 抑制剂，2 mg，每天2次口服。已有病例报道提示，巴瑞替尼对难治且激素依赖的 AOSD 有效，但其疗效有待更多的临床研究证实。JAK抑制剂的应用过程中需注意肝酶升高、血脂升高、贫血等不良反应。

5 IVIG

对复杂和激素依赖的AOSD患者，可加用IVIG 治疗。

IVIG 对 AOSD 的病程和预后无影响，对激素减量的作用仍有待进一步明确。

七 预后

AOSD 的病情、病程多样，多数患者预后良好。少数严重者出现持续发热，血常规 2~3 系下降，纤维蛋白原下降或甘油三酯升高时，需警惕 MAS的发生，临床应尽早识别。

至少有五分之一的患者在治疗过程中会出现病情复发。

合并巨噬细胞活化综合征（MAS）或初始需应用强化治疗（激素≥80 mg/d，联合两种传统的 DMARDs 或一 种传统DMARDs加一种生物制剂/靶向药物或依托泊苷）者复发风险增加 。

关节炎和淋巴结肿大也可能与复发相关。

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