原发性硬化性胆管炎PSC最佳治疗窗口期

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性进展的自身免疫性疾病，主要影响肝内外胆管，会导致胆管纤维化。相比原发性胆汁性胆管炎PBC来说，PSC更为罕见。传统观念认为PSC没有药物可以治疗，熊去氧胆酸疗效也不确切。然而，近年来随着对疾病的认识更为深入，特别是对儿童期确诊PSC病例研究，传统治疗观念受到挑战。

近期《Hepatology》发表了来自美国贝勒医学中心的Kellermayer博士等人的综述论文，作者提出PSC发展过程中存在一个特别适合接受治疗的窗口期，过了这个窗口期，大多数目前针对肠道微生物群或免疫抑制的干预措施收效甚微。这个治疗窗口期有可能是在结合胆红素水平开始上升之前的阶段，即在低Sclerosing Cholangitis Outcomes in Pediatrics (SCOPE)评分阶段。此时加用抗炎、抗纤维化和/或微生物治疗可能是有效的。这个治疗窗口期预计是在PSC演变早期出现，最有可能在青春期之前的儿童患者，所以应加强对这部分患者的筛查和治疗。

以下是这篇综述的全文，推荐有兴趣的专业人士阅读，文中较多名词缩写，可参考文后的缩写对应表。

PSC疾病谱年龄相关性

PSC的发病率和患病率在全球范围内有所不同，分别为每10万人年1-1.5例和6-16例。约20%的PSC患者在18岁之前确诊。PSC患者主要是男性（60-70%），诊断的高峰年龄在30-40岁之间，大约5%的病例中会合并炎症性肠病（IBD）的病程。随着影像技术的进步，最近的研究表明，超过8%的慢性结肠炎患者（溃疡性结肠炎[UC]和克罗恩病样表型）可能有亚临床PSC，特别是女性患者更多见。

大多数PSC患者（60-90%）会合并IBD，IBD可能出现在PSC诊断前或诊断后，通常是合并UC（80-90%），而非克罗恩病。然而，与PSC相关的结肠炎具有独特的特征。PSC-IBD的特征是反向梯度炎症，病变主要位于右侧（80-90%），临床症状相对不明显，合并逆行性回肠炎，类似于回结肠克罗恩病样炎症（10-20%）。

与单纯IBD相比，儿童PSC-IBD结肠炎病情较轻且不具侵袭性，即结肠炎的临床严重程度较低，不太会进展到需要结肠切除的情况。这可能是由于PSC-IBD遵循反向梯度表型，直肠或远端疾病较轻，导致大便异常不明显。但也是因为PSC-IBD儿童结肠炎症状轻，诊断常常被延误，导致亚临床炎症被低估，忽略肠镜检查。

小胆管与大胆管PSC

PSC包含小胆管（SD-PSC）和大胆管（LD-PSC）两种亚型。小胆管PSC（SD-PSC）特点是肝活检显示PSC的胆汁淤积和组织学特征，但影像学检查大胆管无异常。经典PSC一般是LD-PSC，胆管变化仅限于影像学MRCP上可见。17%至25%的“SD-PSC”患者合并IBD，平均8年左右可以进展为ERCP或MRCP可见的胆管异常，即LD-PSC。不合并IBD的孤立（非经典）SD-PSC具有不同的遗传起源，似乎不太可能发展为LD-PSC。

PSC-AIH 重叠

PSC可以合并AIH（自身免疫性肝炎），称为“PSC-AIH重叠”或 “自身免疫性硬化性胆管炎”（ASC）。专家更推荐使用“具有AIH特征的PSC”这一名称，而非PSC-AIH重叠，因为大多数病例是PSC的一种特殊形式。Ricciuto等人提出ASC是自身免疫性胆管炎（AC）的连续形式，随着时间的推移可以发展为硬化性胆管炎（SC），伴随着周围纤维化的进展，最终表现为经典PSC。

发病年龄变异

本文的核心观点是PSC与IBD和AIH关联与起病年龄相关。Catassi等人研究发现，92%患非常早发性IBD和PSC（VEO-PSC-IBD：平均3.7-5.9岁）的患者合并AIH重叠，明显高于年龄较大的儿童PSC和儿童IBD（PSC-PIBD）患者中合并AIH的发生率（66%）。欧洲队列研究也证实，VEO-PSC-IBD和PSC-PIBD队列中分别有93%和97%的患者最终出现LD-PSC。迄今为止最大规模的全球儿童PSC队列研究，记录了781名患者（中位年龄12岁），其中76%患有IBD，13%有SD-PSC，33%有AIH重叠。SD-PSC患者比LD-PSC的患者在诊断时年龄更小。SD-PSC在VEO-IBD患者中更为常见。研究还发现，约20%的儿童期发病AIH在30年内发展为PSC-AIH（10%）或PSC（10%），其中92%发展为PSC-IBD。基于上述结果，可以认为最初表现为单纯的AIH病例中也会存在亚临床PSC-AIH-IBD。另一项多中心回顾性研究比较了不同年龄段确诊PSC患者的临床特征，分为1-19岁、20-59岁和60-79岁三个阶段，发现随着确诊时年龄的下降，SD-PSC的比例增加（1-19岁：13%，20-59岁：5%，60-79岁：2%），PSC-AIH重叠频率增加（1-19岁：7%，20-59岁：5%，60-79岁：2%），PSC-IBD重叠发生率显著增加（1-19岁：85%，20-59岁：80%，60-79岁：67%）。与疾病程度较轻患者相比，等待肝移植的患者中AIH的患病率要明显低得多，表明临床活跃的AIH可能随着年龄的增长或PSC的进展而消退。诊断为肝硬化的成年PSC患者中合并IBD的比例也明显减少。

疾病进展

儿童与成人PSC患者相比，无事件生存率更高。相比儿童PSC患者，成年PSC患者在确诊时胆管病变更重。总的来说，与在成年或老年时期被诊断为LD-PSC的患者相比，SD-PSC和儿童PSC患者在诊断后20-30年时间中疾病进展缓慢。然而，合并各种并发症并进展到需要肝移植的年轻患者，特别是AIH治疗后仍不缓解的患者，更有可能经历移植后急性排异，由于慢性排异而发生移植失败的情况也较多。此外，许多肝移植后的儿童PSC患者会出现PSC复发。

PSC病因谱

PSC的发病机制并不十分清楚。基于PSC与IBD之间的强关联，无论首先出现的是PSC还是IBD，普遍的病因学观点是在PSC遗传背景下，环境因素驱动的末端回肠/近端结肠的肠道微生物群-免疫-肝脏轴发生紊乱，表现为“肠漏”，肠道来源的抗原或肠道菌群迁移到胆道系统，伴随着同时发生的胆汁酸代谢紊乱，共同导致对肝内外胆管的过度免疫攻击，随着时间的推移，引起继发性的胆管周围纤维化。肠道微生物群失调可能参与了这一自身免疫过程的持续和传播。除了遗传背景外，IBD发展三重环境打击理论也同样适用于PSC：在有PSC遗传倾向的患者中，产前环境影响可能诱发PSC的表观遗传启动因子（一重打击：PSC准备），随后是产后微生物群-肠道-肝脏-免疫轴变化（二重打击：PSC倾向），最后关键的触发因素启动疾病（三重打击：环境触发PSC）。

PSC起病年龄影响并发症

PSC逐渐进展可能导致胆道狭窄/胆汁淤积、肝硬化、继发肠道和肝脏恶性肿瘤、终末期肝病等情况，通常在确诊后15-20年内需要肝移植。儿童时期确诊患者有40%的概率在10年内会出现严重致命的并发症。PSC是一种癌前病变状态，会增加胆管癌和结直肠癌（CRC）的风险。PSC-IBD患者患CRC风险增高。尤其是儿童患者，因为他们起病早，将终生携带显著增加的CRC风险。PSC-UC是儿童患者早期死亡的高风险因素之一。这些并发症部分可能与临床结肠炎更轻微，病情不易被发现有关。总体而言，儿童PSC-IBD患者以及PSC-IBD患者比非PSC-IBD患者发生CRC的风险增加超过40倍。PSC-UC的病因以及其癌前性质的原因尚不清楚，对于有效预防和治疗是一个关键的知识空白。因此，即使结肠炎症状较轻，对于结肠和PSC患者，定期复查肠镜监测CRC也同样重要。

PSC疾病发展论假说

基于上述现有文献和经验，作者提出所有PSC病例可能源自于儿童早期对前肠起源的胆管和肝细胞（肝憩室）以及远端中肠起源的末端回肠和近端结肠（盲肠憩室和远端中肠）的自身免疫性炎症重叠，从儿童早期开始导致缓慢进展“隐匿性/亚临床”PSC。根据这一观点，非常早发的PSC（VEO-PSC）就是这种自身免疫重叠的临床典型，代表了PSC人群“冰山一角”。

与之前PSC可能代表不同病因的混合疾病状态理论相反，作者提出所有PSC病例都可以统一在“自身免疫重叠起源”的概念下，PSC主导与其相关的所有其他自身免疫状况。支持这一观点的证据如下：

1.作者引入了“憩室自身免疫”的概念模型，其胚胎起源来自肝憩室（在4-6周的胎龄期间产生肝芽、胆囊和腹侧胰腺芽）和盲肠憩室（产生盲肠和阑尾）。推测PSC是这种自身免疫最终表现，源于“SD-PSC”-“AIH”-“IBD”重叠。支持这一理论的发现是阑尾切除术，可能通过减少“免疫原性”组织的数量，延迟了PSC和PSC-IBD的发病。

2.远端中肠衍生的末端回肠/近端结肠的肠道-微生物群-免疫-肝脏轴在PSC病理中发挥中心作用。

3.自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）也可纳入自身免疫性胆管炎（AC）的疾病谱中，会进展为硬化性胆管炎（SC）。Ricchiuto等人提出随着时间的推移，“SD-PSC”会伴随胆管周围纤维化增加，逐渐进展为PSC。

4.PSC几乎只在非常早发的IBD（小于6岁）中以PSC-IBD-AIH重叠的形式出现，其中重叠的AIH组分随着PSC诊断时患者年龄的增长而逐渐减少。

5.“儿童SD-PSC”可以发展成LD-PSC。支持这一观点的研究数据包括：约15%的儿童SD-PSC在5年内发展为LD-PSC，66%在30年内发展为LD-PSC。宿主遗传学区分了SD-PSC的两种形式（与IBD相关的“儿童”形式以及“孤立的、成人”形式）。表观遗传和免疫学变异，治疗干预，决定了儿童SD-PSC转化为LD-PSC的速度。

6.AIH和IBD可以在没有治疗的情况下自发达到深度缓解状态，这对于重叠病例特别重要，尤其是在亚临床阶段，随着年龄的增长，“AIH”和“IBD”会逐渐自我缓解。

7.与PSC治疗非常相关的是，在合并IBD和AIH的过程中存在一个治疗窗口，在胆管重大损伤出现之前，关键的治疗干预可能会改变疾病的过程和结果。

8.一旦小胆管和大胆管发生显著的纤维化，PSC就会变成一个自我维持的纤维化过程，免疫治疗将失去效果。但目前一些在研的抗纤维化药物或包括抗生素疗法在内的组合疗法可能会有效。

9.PSC诊断越晚，胆管病的并发症和恶性肿瘤出现得越快，这也支持在较晚确诊的患者中PSC长期隐匿/亚临床存在的观点。

10.儿童PSC迅速进展通常预示着更高的肝移植后并发症风险，与年轻受体更强烈的自身免疫性相关，更容易发生PSC复发，以及移植物排异的情况。

基于以上各点，作者假设所有PSC病例都源于儿童早期在盲肠/升结肠触发的事件，表现为“肠道菌群失调”和“肠漏”（亚临床结肠炎），导致微生物或代谢产物，包括胆汁酸，通过门静脉进入肝脏的汇管区，随后进入胆管。这些微生物和微生物衍生的代谢产物在肝脏和胆管中诱发损伤和炎症，并随后产生“憩室性”自身免疫性炎症反应，主要针对胆管（AC/ASC启动）。在ASC内的免疫反应随后将以不同的严重程度传播至肝细胞（导致“AIH”）和盲肠憩室衍生的上皮细胞（导致“IBD”：盲肠/近端慢性结肠炎，偶见末端回肠炎）。这种自身免疫反应在有遗传易感性、产前有触发因素、产后致敏的宿主中将会表现出来。

在儿童时期，所有三种自身免疫反应都可能会消退，不表现出任何临床表型（亚临床状态）。6岁之前有临床表现和确诊的病例一般只是“冰山一角”，主要是倾向于纤维化的VEO重叠病例。在那些保持亚临床状态、自身免疫性炎症缓慢进展的病例中，ASC会进展到PSC，SD-PSC可能会随时间变化进展到LD-PSC，肠炎会进展到慢性“IBD”。在这个过程中，“IBD”或“AIH”可能会变得活跃，但这些都是PSC主导驱动的合并IBD和AIH的亚型（即PSC-IBD，PSC-AIH）。

在发生显著纤维化和胆道梗阻之前的早期阶段，PSC是可逆的，可以表现为进展或相对静止，理论上可以自发逆转。相关的“AIH”和“IBD”也是如此，随着年龄依赖的免疫反应演变而逐渐缓解。随着PSC的进展，特别是在亚临床状态下，如果未检测到重叠免疫的窗口期或重叠免疫已经开始消退时，能够治疗的可能性就会降低，增加并发症的风险。

可以推测PSC中存在一个特别适合接受治疗的窗口期，过了这个窗口期，大多数目前针对肠道微生物群或免疫抑制的干预措施可能变得不那么有效或无效。这个治疗窗口窗口期最有可能出现在结合胆红素水平开始上升之前的阶段，即在低Sclerosing Cholangitis Outcomes in Pediatrics (SCOPE)（儿童硬化性胆管炎结果）评分阶段。这时候，加用抗炎、抗纤维化和/或微生物治疗可能是有效的。这个治疗窗口期预计是在PSC演变早期出现，最有可能在青春期之前的儿童患者。

PSC治疗窗口期的干预方案之一是口服万古霉素治疗（OVT）。Cox等人在1998年首次报道OVT对三名患有PSC-IBD的儿童有益。OVT可能通过调节肠道微生物群和肠道代谢组发挥作用，从而抵消“肠漏”诱导的PSC循环。OVT对PSC-IBD患者是安全的，可以促进持续的临床和生化应答。研究表明OVT能够改善儿童PSC。在一个开放标签的前瞻性试验中，25名SD-PSC患者接受OVT治疗后，12名接受了随访肝活检，其中11名发现门脉/周围炎症有减轻。在同一队列中，34名LD-PSC患者中26名OVT治疗后MRCP显示有改善。一个单中心病例研究发现12名PSC-IBD的儿童/年轻成人患者中，有2名（17%）MRCP有改善，强调了儿童/年轻成人OVT治疗的机会窗口。Pratt及团队发现OVT（每天两次，每次一克）在成人PSC患者中的临床和生化应答效果不如儿童，但9位患者中仍有4位得到了改善。一例儿童肝移植后PSC复发的患者，经过OVT治疗后肝脏组织学出现逆转。这些观察结果共同呼吁在PSC中有必要开展OVT的前瞻性试验。

结论

本文提出了一个理论模型，可以解释PSC呈现、表型和进展相关的年龄变异因素，并强调了PSC作为目前认为不可逆的疾病过程中“治疗窗口”的概念。所有经典PSC病例都源自于儿童发展期间PSC与“自身免疫性肝炎”和“IBD”相关的“憩室”胚胎起源自身免疫重叠谱系。在这个重叠中，“自身免疫性肝炎”和“IBD”保持不同的活跃度。与PSC-IBD相比，PSC-AIH更有可能随时间自行缓解。在确诊的成人患者中，亚临床PSC可能从儿童早期就已经存在。在这个动态变化的过程中，存在一个特别适合治疗的PSC窗口期，尤其是在青春期发育之前发生显著胆管纤维化和胆道梗阻之前。因此，应该加强对IBD和AIH儿童病例中PSC的筛查，特别是对那些传统方案治疗效果一般的IBD患者。

本文涉及的一些名词缩写

AC：自身免疫性胆管炎

AIH：自身免疫性肝炎

AIP：自身免疫性胰腺炎

ASC：自身免疫性硬化性胆管炎

CRC：结直肠癌

ERCP：内窥镜逆行性胆管胰管造影

IBD：炎症性肠病

IBD-ASC：与 IBD 相关的ASC

LD-PSC：大胆管 PSC

MRCP：磁共振胆管胰管造影

OVT：口服万古霉素治疗

PBC：原发性胆汁性胆管炎或肝硬化

PIBD：儿童 IBD

PSC：原发性硬化性胆管炎

PSC-PIBD：患有 PSC 和IBD的儿童患者

SCOPE：儿童硬化性胆管炎结局

SD-PSC：小导管 PSC

SSC：继发性硬化性胆管炎

UC：溃疡性结肠炎

VEO-IBD：“非常早期发病”的 IBD（发病年龄小于6岁）

参考文献：

Kellermayer R, Carbone M, Horvath TD, Szigeti RG, Buness C, Hirschfield GM, Lewindon PJ. Identifying a therapeutic window of opportunity for people living with primary sclerosing cholangitis: Embryology and the overlap of inflammatory bowel disease with immune mediated liver injury. Hepatology. 2024 May 14.