原发性硬化性胆管炎PSC治疗新靶点：肠道菌群

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的自身免疫性肝病，其特征是肝内外胆管进行性炎性狭窄，胆管纤维化，可最终导致肝硬化及相关并发症。多项研究指出肠道菌群失衡可能参与PSC发病机制。菌群失调可以导致肠道上皮屏障受损和免疫失调，肠道细菌或细菌代谢产物通过门静脉直接进入肝脏，诱发胆管病变。肠-肝轴，特别是肠道菌群调节，成为PSC的新兴治疗靶点。近期，澳大利亚伊丽莎白女王医院Bogatic等人在《ALIMENTARY PHARMACOLOGY ＆ THERAPEUTICS》发表了一篇综述论文，概述了各种肠道菌群调节方案在PSC治疗中潜在价值，主要包括口服抗生素、益生菌、饮食调控和粪便菌群移植（FMT）这几类菌群干预手段。

口服抗生素/万古霉素

万古霉素是一种糖肽类抗生素，口服时在胃肠道基本不吸收。既往口服万古霉素主要用于艰难梭菌和葡萄球菌性胃肠炎等肠道疾病。在PSC-IBD患者中，口服万古霉素可以诱导和维持溃疡性结肠炎缓解。万古霉素能够显著改变PSC-IBD患者的菌群组成，增加Blautia丰度和减少Bacteroides丰度。

对万古霉素在PSC中的疗效认识源于1998年，当时Cox报道了三名PSC-IBD的儿童口服万古霉素后，症状和肝酶有所改善。另外有两项随机对照试验评估了万古霉素治疗PSC的疗效。Rahimpour等人将29名确诊PSC的成年患者随机分为两组：一组服用万古霉素125毫克，每天四次，另一组服用安慰剂，为期12周，只有万古霉素组出现Mayo风险评分下降。两组患者12周时ALP都没有显著变化，但万古霉素组患者在疲劳、瘙痒、腹泻和食欲减退等主观症状上显著减少。同时，万古霉素治疗耐受性很好。Tabibian等人将35名PSC成年患者随机分为四组：万古霉素125毫克或250毫克每天四次，或甲硝唑250毫克或500毫克每天三次，为期12周，低剂量和高剂量万古霉素组导致ALP下降（下降幅度分别为46%和40%），甲硝唑组没有出现ALP下降。低剂量万古霉素组Mayo风险评分显著降低（下降0.55）。

Davies等人评估了14名PSC儿童口服万古霉素，万古霉素以50毫克/公斤/天的剂量开始，在肝酶和ESR正常化或不再改善时继续使用，10名儿童中有7名（71.4%）的ALT、GGT和ESR完全恢复正常，其他4名（28.6%）患者的相关指标有所改善但没有恢复正常。一名患者进行了治疗前后肝活检。显示胆管的炎症和纤维化有所改善。

Abarbanel等人报告了14名儿童口服万古霉素，50毫克/公斤/天，治疗3个月后，血清GGT和ALT显著降低，这种改善效果能够维持到治疗12个月后。9名患者通过治疗前后MRCP或活检，显示万古霉素治疗后胆管炎症、纤维化获得改善。

口服抗生素/甲硝唑

甲硝唑是一种杀菌性抗生素，对革兰氏阴性和革兰氏阳性厌氧菌具有高度活性，用于治疗胃肠道的细菌和原虫感染，包括贾第虫病、阿米巴病、艰难梭菌和幽门螺杆菌。

Farkkila等人开展的多中心双盲随机对照试验中，80名PSC患者被随机分配为两组，一组每天服用600-800毫克（根据体重）甲硝唑，一组服用安慰剂，经过36个月，与安慰剂组相比，甲硝唑组ALP下降幅度更显著，并显著Mayo风险评分。甲硝唑治疗患者中，分别有34.4%和43.8%出现组织学改善，显著多于安慰剂组。然而，治疗期间甲硝唑组患者耐受性较差，副作用发生率明显增加，主要是消化不良、恶心、眼痛、腹泻和食欲减退。综合来看，甲硝唑在PSC中的疗效数据不如万古霉素，其副作用可能将显著限制其长期使用。

口服抗生素/利福昔明

利福昔明是一种半合成广谱肠道特异性抗生素，服用后肠道基本不吸收，主要体现局部活性。利福昔明在治疗肝性脑病方面具有显著的临床疗效，可以减少肝硬化住院次数。利福昔明主要作用于肠道局部，能够降低整体肠道细菌密度。除了其杀菌和抑菌特性外，利福昔明对菌群功能还能产生一系列额外的影响，包括降低内毒素血症和减少潜在有毒的次级胆汁酸的形成。此外，它能通过诱导乳酸菌下调促炎细胞因子IL-6和TNF-α来减少肠道固有层炎症细胞浸润。

Tabibian等人研究了16名PSC患者中利福昔明的安全性和有效性，所有患者加用550毫克口服利福昔明，每天两次，持续12周，没有发现利福昔明在降低血清ALP、AST、GGT、总胆红素、白蛋白、C反应蛋白、Mayo PSC风险评分、疲劳和瘙痒症状评分等方面有明确效果。然而该研究规模较小，且没有设置对照组，因此在考虑将利福昔明作为PSC的潜在治疗药物之前，仍需要开展更大规模的研究。

口服抗生素/阿奇霉素

阿奇霉素是一种广谱大环内酯类抗生素，具有长半衰期和卓越的组织渗透性。关于阿奇霉素在PSC中的应用证据非常有限，仅一份病例报告描述了一名PSC患者在接受阿奇霉素治疗后，胆汁淤积相关症状和血清标志物的改善。Boner等人报告了一位45岁患有克罗恩病和PSC的女性，无意中持续使用阿奇霉素治疗支气管扩张症5个月后，胆汁淤积相关症状明显缓解，血清肝酶下降，并且在肝脏超声检查也有改善。停用阿奇霉素3周后，患者再次出现尿色加深和瘙痒复发，6周后发现肝酶升高。随后重新启动阿奇霉素，患者的症状和生化异常再次逆转。尚无其他报告或研究使用阿奇霉素治疗PSC。因此，阿奇霉素在PSC中的治疗价值仍然未知。

益生菌

在一项针对14名PSC-IBD患者的随机安慰剂对照交叉试验中，研究了含有四种乳杆菌和两种双歧杆菌的益生菌，ALP等肝功能指标或临床症状没有改善。

粪菌移植

粪菌移植（FMT）是将健康个体的粪便移植到患者身上用于治疗疾病的一种菌群调节方式。FMT目前主要用于复发性或难治性艰难梭菌感染的标准治疗，已有多个随机对照试验证明其有效性。另外，有证据表明FMT可以诱导溃疡性结肠炎缓解。

第一例FMT治疗PSC的病例报告报道了一位38岁男性，他在等待肝移植期间反复出现复发性细菌性胆管炎，他接受了来自健康捐赠者的FMT，每周通过结肠镜治疗一次，持续4周，治疗完成后，患者的菌群发生改变，结构更类似于捐赠者的菌群，同时肝酶、胆红素和有毒胆汁酸（包括胆酸、脱氧胆酸和鹅去氧胆酸）显著降低。ALP从基线的456 IU/L降低到治疗后3个月的344 IU/L，并在12个月后保持这一水平（352 IU/L）。治疗完成后患者无发热和黄疸，并在1年后仍然能维持。

Allegretti等人在2019年发表的涉及FMT在PSC中的使用的单一开放标签试验，这项研究中，10名PSC患者接受了来自单一捐赠者的一次性90毫升FMT，通过肠镜在右侧结肠给药，10名患者中有3名（30%）ALP比基线降低50%以上。菌群分析显示，所有患者的α多样性在FMT后1周开始增加，所有患者与捐赠者的菌群相似性增加。这种菌群改变在治疗后24个月仍能在很大程度上得以维持。

总结

万古霉素治疗PSC相关研究最多。口服万古霉素副作用少，并在两项随机对照试验中显示出降低ALP和Mayo风险评分有利结果。其他抗生素如甲硝唑、利福昔明、米诺环素和阿奇霉素有一定疗效但不甚明显，亟待进一步验证。FMT可以诱导UC的缓解，鉴于大多数PSC患者也合并UC，值得探索FMT这一治疗方法。这篇综述展示了肠道菌群调节治疗PSC治疗的希望，期待未来开发更多新的治疗方法和临床试验，为临床治疗带来新选择。

参考文献：

Bogatic D, Bryant RV, Lynch KD, Costello SP. Systematic review: microbial manipulation as therapy for primary sclerosing cholangitis. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Jan;57(1):23-36.