冷球蛋白血症肾炎

一、冷球蛋白血症

1.定义

1933 年，Wintrobe 等首先在一例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种能够在体外 4℃ 沉淀，而 37℃ 又溶解的蛋白质，1947 年，Lerner 等将其命名为冷球蛋白。

冷球蛋白血症（Cryoglobulinemia，CG）指的是循环中出现冷球蛋白（一种抗体成分）。

2、病因和分类

I 型为单克隆的免疫球蛋白（IgM，IgG 型），以 IgM 多见，见于华氏巨球蛋白血症（WM）、B 细胞非霍奇金淋巴瘤，IgG、IgA 型少见，出现在多发性骨髓瘤（MM）、意义不明的单克隆丙种球蛋血症 (MGUS) 以及 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中。

Ⅱ型为多克隆 IgG+单克隆 IgM，Ⅲ型为多克隆 IgG+多克隆 IgM，Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症统称为混合型冷球蛋白血症（MC）。

约 10% 没有明确病因，被认为是特发型冷球蛋白血症。

3、发病机制

淋巴系统增殖性疾病、病毒感染、自身免疫病可以导致循环中的 B 淋巴细胞增殖，进而产生多克隆 IgM（Ⅲ型 CG）或单克隆 IgM（Ⅱ型 CG），冷球蛋白激活补体系统，引起免疫复合物介导的小血管炎，此为Ⅱ型和Ⅲ型 CG 的发病机制，临床可表现为肾脏损害，也可导致血管阻塞和血液高粘滞状态，这是Ⅰ型 CG 的发病机制，临床可表现为视物模糊等症状。

图 1 冷球蛋白血症发病机制

4、临床特点

多数 CG 无症状，有症状的称为 CG 血管炎，发生率约 2～50%，人群中有临床意义的 CG 患病率近十万分之一。本病好发于 45～65 岁的年龄，女性和男性的比例为 2～3：1。结合发病机制，不难理解 Ⅰ 型、Ⅱ 型和 Ⅲ 型的临床症状：

（1）血管阻塞和血液高粘滞状态（Ⅰ型多见）：

² 雷诺现象、紫癜、网状青斑、肢端坏疽（寒冷诱发）

² 高粘滞综合征：头痛、视物模糊等

（2）CG血管炎（Ⅱ型和Ⅲ型多见）：

² 免疫复合物主要累及毛细血管、小静脉和/或小动脉

² 易累及关节、外周神经、肺部以及肾脏等

二、冷球蛋白血症肾炎

冷球蛋白血症肾炎 (cryoglobulinemic glomerulonephritis, CGGN）见于 18～40% 的有症状的 CG 中，多发生于 II 型 CG。

CGGN 的肾脏表现不特异，可表现为单纯性血尿、蛋白尿、高血压和/或肾功能不全，也可表现为肾炎综合征或肾病综合征，孤立的急性肾功能不全少见，快速进展性肾小球肾炎偶见。

CGGN 的病理特点：光镜下以膜增生性肾小球肾炎最常见，也可表现不典型膜性肾病、毛细血管内增生性肾小球肾炎、局灶增生性或局灶增生坏死性肾小球肾炎、内皮下无定形物质沉积和单核/巨噬细胞浸润，可有 「 假血栓 」 形成，坏死性血管炎和新月体少见。

1、CG 肾炎的诊断依据

（1）临床表现：皮肤、肾脏或外周神经等受累。

（2）血清冷球蛋白阳性：37℃ 收集，存于 4℃ 中 3～7 天，出现沉淀后，放回 37℃ 中复又溶解；冷球蛋白比积超过 0.5～1% 或浓度超过 2～5 mg/dL；I 型 CG 的沉淀可数小时内发生，MC 可数天才出现。

（3）其他实验室检查：免疫球蛋白升高、血清补体降低、免疫固定电泳（单克隆或多克隆）、病毒学 HCV（+）、类风湿因子（+）、ESR 及 CRP。

注：丙肝病毒（HCV）感染与 CG 有关，中国 HCV 感染患者中 CG 患病率达 44%。

（4）皮肤（白细胞破碎性、血管炎）、肾组织病理

2、CG 肾炎的治疗

一般治疗包括优质低蛋白饮食、低盐饮食、限制饮水量，使用 ACEI/ARB 为基础的降压药物，避免驱体受凉和长时间站立。特殊治疗包括免疫抑制治疗终止靶器官损害、血浆置换清除冷球蛋白。蒋更如教授强调，在 CG 肾炎的治疗中，尤其重视分型治疗。

（1）针对 I 型 CGGN，主要是针对病因治疗：

如考虑病因是华氏巨球蛋白血症，可予硼替佐米、伊布替尼新型靶向制剂治疗；

如为多发性骨髓瘤，治疗选择糖皮质激素、硼替佐米、沙利度胺/来那度胺、烷化剂、自体干细胞移植；

IgG 型的 MGUS 参照多发性骨髓瘤进行治疗；IgM 型 MGUS 利妥昔单抗是优选。

I 型 CGGN 患者，如有肾功能进行性恶化或高粘滞状态，可使用血浆置换（置换液需要预热）。

（2）针对非感染相关的混合型冷球蛋白血症肾炎，如其他系统性血管炎，采取病因治疗、糖皮质激素+利妥昔单抗/环磷酰胺、血浆置换。

（3）针对感染相关的混合型冷球蛋白血症肾炎，如为 HCV 相关，采取丙肝直接抗病毒药物（DAA）抗感染治疗，可在此基础添加免疫抑制治疗。

3、CG 肾炎的预后

CGGN 的自然病程与多种因素相关，原发疾病如慢性肝炎导致的肝病终末期、自身免疫病的治疗情况、B 淋巴增殖性疾病的转归与此相关；肾脏受损的严重程度也有所影响，初始表现肾功能减退的患者，10 年生存率在 50% 左右；其他相关因素还包括并发感染、治疗反应、老年人，肾外是否累及等。

5%～22% 的混合型冷球蛋白血症患者会出现 B 细胞淋巴瘤，免疫球蛋白水平降低预示淋巴瘤的转化风险增加，需加以重视。

三、小结

CG 肾炎的诊断依赖临床、实验室检查和组织病理学证据，血清中检测到冷球蛋白对于诊断至关重要。治疗上需积极寻找病因，根据 CG 病因和临床表现的不同，一般采用包括利妥昔单抗在内的免疫抑制治疗迅速终止靶器官损害，和/或同时给予血浆置换以清除血清中存在的大量的冷球蛋白。及时发现及时治疗，有助于改善患者预后。