罕见的遗传性皮肤疾病——色素失禁症

一、什么是色素失禁症？

色素失禁症（Incontinentia pigmenti，IP）是一种罕见的X连锁显性遗传性疾病，具有特征性皮肤、眼、骨骼、牙齿、中枢神经系统等多系统异常。发病率约为1/50000，病例一般为女性，男性病例一般因病情严重而在胎儿期死亡（男性致死）。

二、色素失禁症的致病机制

目前已知唯一引起IP的基因为位于Xq28的IKBKG（又称NEMO基因），IKBKG基因突变导致NF-κB信号通路异常，导致细胞功能紊乱及细胞快速凋亡。80%的患者致病基因为IKBK基因4-10号外显子缺失。

图1.NEMO蛋白的结构域（从N端到C端）（图源文献）

IKBKG基因缺失→编码的NEMO蛋白失活→NF-κB信号通道受损→免疫、炎性反应和细胞凋亡异常→多系统损害

图2.NEMO的功能

色素失禁症中，缺乏NF-κB关键调节因子(NEMO)导致NF-κB无法被激活，正常的NF-κB通路可以防止肿瘤坏死因子（TNF）诱导的细胞凋亡。

三、色素失禁症的遗传方式

遗传方式：X连锁显性遗传；主要受累女性（男婴病情重常宫内死亡）

若女方为患者时，与正常男性生育后代时，患儿无论男女，均有50%的概率患病。

若男方为患者时，与正常女性生育后代时，生育女孩为患儿，生育男孩为正常人。

四、色素失禁症的临床特征

（一）皮肤表现

90%以上患者有皮肤改变或损伤，多见于躯干和四肢。表现为顺着皮肤Blaschko线的方向发生皮损和/或斑纹。皮肤改变可分为四个阶段：

图3.Blaschko线的典型走向（图源教材）

（二）皮肤外表现

除皮损以外，患儿还可伴有神经系统损害（表现包括癫痫发作、智力迟钝、昏迷或意识障碍等）、骨骼异常(并指/颅骨变形/侏儒症)、眼部病变(斜视/白内障/视网膜脱离/视神经萎缩等)、牙齿异常（缺牙/牙齿发育不全/畸形）、毛发异常和指甲异常等。

五、如何诊断色素失禁症？

IP的初步诊断取决于临床表现和患者家族史。

图4. IP更新版诊断标准

辅助检查

（一）皮肤活检

（二）基因检测与诊断

IP不会影响怀孕及生育，但女性患者易发生流产。IP女性患者孕期应考虑胎儿检测，包括分子学检测及植入前遗传学诊断、绒毛膜取样等。IP男性患者表现为体细胞嵌合，而不是生殖细胞嵌合，因此男性患者所生的女儿不会患病。

图5.IP的基因诊断流程

六、色素失禁症需要与哪些疾病鉴别？

1、大疱性表皮松解症：常在摩擦或创伤增加的部位（如尿布分布）。

2、水痘带状疱疹：在不同的愈合阶段都有散在水疱。

3、传染性软疣：最初表现为散在的圆顶状丘疹，并最终出现中央脐。

4、线状表皮痣：也存在于Blaschko沿线，但皮肤呈棕色斑块或疣状丘疹，无皮外受累。

5、线状涡轮状痣样色素增多病：早期没有炎症呢个，活检可见显著的表皮色素沉着和缺乏角化不良。

七、色素失禁症的治疗与预后

本病无特异性治疗，一般是对症治疗。皮肤皮损通常会自发消退，无需特殊治疗；若疾病初期发生感染，可外用糖皮质激素类药膏减轻皮肤症状。伴随的毛发牙齿、眼和中枢神经系统的病变不随之好转，推荐定期进行基本的神经系统、眼科和牙科检查，以及对母亲进行检查及遗传咨询。

目前认为IP的远期预后取决于是否合并其他系统受累，尤其是神经系统和眼部，如有则预后欠佳。