遗传报告解读之六：FECH基因c.315-48T＞C突变 莫兰兰 吴庆华

在人群携带者筛查中，不少见夫妇一人或夫妇双方同时携带FECH基因c.315-48T＞C突变，且ACMG评为致病性改变，夫妇常比较担心对后代的影响。了解这个基因相关疾病和这个位点的意义，可以极大缓解对该位点的顾虑。

FECH基因与红细胞生成性原卟啉病1型 (EPP，OMIM 177000 ) ，又称血红素合成酶缺乏症或铁螯合酶缺乏症相关，发病率约为2-5/百万，是儿童最常见的卟啉病, 以常染色体隐性遗传方式发病。FECH基因位于18q21.31，含11个外显子，编码内膜线粒体酶（FECH），可催化亚铁插入原卟啉 IX 以形成血红素。骨髓红系细胞中的FECH缺乏导致原卟啉 IX 在红细胞中过量产生和积累，从而导致原卟啉在血浆、皮肤、胆汁和粪便中继发性积累。原卟啉吸收光转化为活性卟啉，导致各种活性氧的产生，并与组织中的蛋白质、脂质和DNA相互作用，从而造成组织损伤。

最常见的临床表现是皮肤在暴露于阳光后出现终生急性光敏感性，在暴露于阳光或紫外线后30分钟内导致刺痛、灼热、疼痛和瘙痒，并可能伴有肿胀和发红，通常在10岁之前发病。多次急性光敏性发作可能使指甲月牙脱落，以及皮肤发生慢性变化如苔藓样变性和皮革状假性水疱等。约37%至44%的患者有出现轻度缺铁性贫血，约20%-30%患者通常有轻度肝功能障碍，22%患者出现胆结石，5%的患者可能进展为更严重的肝病。

FECH基因c.315-48T＞C（IVS3-48T＞C）在正常人群中较为常见检出，人群携带频率为0.067，在东亚人群中频率为0.38。该突变在内含子3处产生一个隐蔽的受体位点，影响正常FECH mRNA的选择性剪接，但仍能转录约25%的野生型FECH mRNA，故多数FECH基因c.315-48T＞C变异纯合子未见临床症状，少数存在轻微临床症状或轻微生化指标异常。

因此c.315-48T＞C突变是致病性改变，但不代表就一定会导致疾病的发生。若夫妇双方均携带FECH基因c.315-48T＞C杂合突变，导致25%的概率后代携带该位点纯合突变，但一般不会有症状或只有轻微的症状，故不需要三代试管或产前诊断予以干预；而若夫妇一方携带c.315-48T＞C杂合突变，另一方携带严重影响FECH活性的变异时，后代则有概率因携带来自父母的该基因复合杂合突变而导致明显的症状出现，需再考虑妊娠防范。