如何对结缔组织病相关间质性肺疾病诊断、筛查、治疗

美国风湿病学会（ American College of Rheumatology , ACR ）发布指南《2023年美国风湿病学会关于系统性自身免疫性风湿病相关间质性肺疾病的筛查、监测和治疗指南》[2023 American College of Rheumatology ( ACR ) Guideline for the Treatment of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Disease ]，本次 ACR 指南使用了系统性自身免疫性疾病( systemic autoimmune rheumatic diseases , SARD )- ILD 来替代目前常用的 CTD - ILD ，是将 ILD 的易患人群更进一步聚焦在 CTD 中的自身免疫患者群，针对类风湿关节炎( rheumatoid arthritis , RA )、混合性结缔组织病（ mixed con - nective tissue disease , MCTD )、干燥综合征（ Sjogren syn - drome , SS )、系统性硬化症和特发性炎性肌病（ idiopathic inflammatory myopathy , IIM )（包括多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征、免疫介导的坏死性肌病）这些疾病相关 ILD 的筛查、监测和治疗提供循证建议。

关于如何筛查 SARD - ILD ，指南提出8条建议：①存在 ILD 进展风险增加的 SARs 患者，有条件地建议使用肺功能检查（ pulmonary function test , PFT ）予以筛查；②存在 ILD 风险增加的 SARD 患者，有条件地建议使用胸部高分辨率 CT ( high resolution computed tomography , HRCT ）予以筛查；③存在 ILD 风险增加的 SARD 患者，有条件地建议使用胸部 HRCT 和 PFT 予以筛查，而不是仅用 PFT ;④存在 ILD 风险增加的 SARD 患者，有条件地反对使用六分钟步行试验（ six - minutes walking test ,6MWT）予以筛查；⑤存在 ILD 风险增加的 SARD 患者，有条件地反对使用胸部 X 线片予以筛查；⑥存在 ILD 风险增加的 SARD 患者，有条件地反对使用动态血氧饱和度测试予以筛选；⑦存在 ILD 风险增加的 SARD 患者，有条件地反对使用支气管镜予以筛查；⑧存在 ILD 风险增加的 SARD 患者，强烈反对手术肺活检予以筛查。

如何监测 SARD - ILD ，指南提出11条建议：① SARD - ILD 患者，有条件地建议使用 PFs 予以监测；② SARD - ILD 患者，有条件地建议使用胸部 HRCT 予以监测；③ SARD - ILD 患者，有条件的建议使用胸部 HRCT 和 PFT 予以监测，而不是仅使用 PFT ;④ SARD - ILD 患者，有条件地建议使用动态血氧饱和度测试予以监测；⑤ SARD - ILD 患者，有条件地反对使用胸部 X 线片予以监测；⑥ SARD - ILD 患者，有条件地反对使用6WMD予以监测；⑦ SARD - ILD 患者，有条件地反对使用支气管镜予以监测； RIIM - ILD 和 SSc - ILD 患者，建议第1年每3~6个月监测一次 PFT ；一旦病情稳定，可降低监测频率；⑨对于 RA - ILD 、 SS - ILD 和 MCTD - ILD 的患者，建议第1年每3~12个月监测一次 PFT ，然后在病情稳定后降低频率：⑩ SARD - ILD 患者，不提供关于常规胸部 HRCT 监测 ILD 频率的指导，但建议有临床指征时进行 HRCT ;11. SARD - ILD 患者，建议每3~12个月评估一次动态血氧饱和度。

在治疗方面， SARD - ILD 治疗方案的选择应综合考虑 SARD 病情活动度、 ILD 严重程度和进展倾向，以及治疗的疗效、安全性和耐受性等。

关于一线 ILD 治疗，指南推荐：①除 SSc - ILD 外的其他 SARD - ILD ，条件性推荐糖皮质激素作为一线 ILD 治疗；② SSc - ILD 患者，强烈反对糖皮质激素作为一线 ILD 治疗；③ SARD - ILD 患者，条件性推荐吗替麦考酚酯（ myco phenolate mofetil , MMF )，硫唑嘌呤（ azathioprine . AZA ),利妥昔单抗（ rituximab , RTX ）和环磷酰胺（ cyclophospha mide , CTX ）作为一线 ILD 治疗的选择；④ SSc - ILD 和 MCTD - ILD 患者，条件性推荐托珠单抗作为一线 ILD 治疗的选择：⑤ SARD - ILD 患者，条件性反对来氟米特（ lefluno - mide . LEF )，甲氨蝶呤（ methotrexate , MTX )，肿瘤坏死因子抑制剂（ tumor necrosis factor inhibitor , TNFi ）和阿巴西普作为一线 ILD 治疗的选择；⑥ SjD - ILD 、 IIM - ILD 和 MCTD - ILD ，条件性反对尼达尼布作为一线 ILD 治疗的选择；⑦ SSc - ILD 患者，条件性推荐尼达尼布作为一线 ILD 治疗的选择；⑧ RA - ILD 患者，未达成共识是否推荐尼达尼布作为一线 ILD 治疗选择；⑨ SARD - ILD 患者，条件性反对吡非尼酮作为一线 ILD 治疗选择；⑩应用 MMF 、无 ILD 进展依据的 SARD - ILD 患者，条件性反对在 MMF 基础上加用尼达尼布或吡非尼酮；11. SARD - ILD 患者，条件性反对初始即联合 MMF 与尼达尼布或吡非尼酮优于 MMF 单药作为一线 ILD 治疗选择；12. IIM - ILD 患者，条件性推荐 Janus 激酶抑制剂（ Janus kinase inhibitor . JAKi ）作为一线 ILD 治疗选择：13.除 IIM - ILD 外的 SARD - ILD ，条件性反对 JAKi 作为一线 ILD 治疗选择；14. IIM - ILD 患者，条件性推荐钙调磷酸酶抑制剂（ calcineurin inhibitor , CNI ）作为一线 ILD 治疗选择；15.除 IIM - ILD 外的 SARD - ILD ，条件性反对 CNI 作为一线 ILD 治疗选择；16 .SARD - ILD 患者，条件性反对静脉注射用免疫球蛋白（ intravenous immunoglobulin ， IVIG ）或血浆置换作为一线 ILD 治疗选择；17.SARD- ILD 患者，条件性推荐优化的药物方案优于转诊行干细胞移植或肺移植作为一线 ILD 治疗选择。

一线 ILD 治疗后 SARD - ILD 仍有进展，指南建议：①一线 ILD 治疗后仍有进展的 SSc - ILD 患者，强烈反对长期应用糖皮质激素；在其他 SARD - ILD 中条件性反对长期应用糖皮质激素。②一线 ILD 治疗后仍有 SARD - ILD 进展的患者，条件性推荐 MMF 、 RTX 、 CTX 和尼达尼布作为治疗选择。③一线 ILD 治疗后仍有 RA - ILD 进展的患者，条件性推荐加用吡非尼酮作为治疗选择。④除 RA - ILD 外的其他 SARD - ILD 、一线 ILD 治疗后仍有进展，条件性反对加用吡非尼酮作为治疗选择。⑤一线 ILD 治疗后仍有进展的 SSc - ILD 、 MCTD - ILD 和 RA - ILD ，条件性推荐托珠单抗作为治疗选择。⑥一线 ILD 治疗后仍有进展的 SJD - ILD 和 IIM - ILD ，条件性反对托珠单抗作为治疗选择。⑦一线 ILD 治疗后仍有进展的 IIM - ILD ，条件性推荐 CNI 作为治疗选择。⑧除 IIM - ILD 之外的其他 SARD - ILD 、一线 ILD 治疗后仍有进展，条件性反对 CNI 作为治疗选择。⑨一线 ILD 治疗后仍有进展的 IIM - ILD ，条件性推荐 JAKi 作为治疗选择。⑩一线 ILD 治疗后仍有进展的 IIM - ILD 和 MCTD - ILD 条件性推荐加用 IVIG 作为治疗选择。11.一线 ILD 治疗后仍有进展的 SARD - ILD ，条件性反对用血浆置换作为治疗选择。12.一线 ILD 治疗后仍有进展的 SSc - ILD ，条件性推荐转诊行干细胞移植和／或肺移植。

SARD 伴快速进展的间质性肺疾病(rapidly progressive interstitial lung disease,RP-ILD) RP - ILD 患者，指南推荐：① SARD 伴 RP - ILD ，条件性推荐静脉甲泼尼龙冲击作为一线 RP - ILD 治疗。② SARD 伴 RP - ILD ，条件性推荐 RTX 、 CTX 、 IVIG 、 MMF 、 CNI 和 JAKi 作为一线 RP - ILD 治疗选择。③ SARD 伴 RP - ILD ，条件性反对 MTX 、 LEF 、 AZA 、 TNFi 、阿巴西普、托珠单抗、尼达尼布、吡非尼酮和血浆置换作为一线 RP - ILD 治疗选择。④ RP - ILD 患者，条件性推荐提前联合治疗（三联治疗用于确诊或疑似抗MDA5抗体阳性皮肌炎；二联或三联用于非确诊或疑似MDA5阳性皮肌炎）要优于单药治疗作为一线治疗。⑤ SARD 伴 RP - ILD ，条件性反对干细胞移植优于优化口服药物作为一线 RP - ILD 治疗。⑥ SARD 伴 RP - ILD ，条件性推荐在应用最优药物方案后仍有进展的患者，早期转诊行肺移植优于晚期转诊。

由25例临床医师（13例呼吸科医师、12例风湿科医师）参与讨论后提出的美国 SSc - ILD 诊疗共识，就 SSc - ILD 相关诊疗问题系统地进行了评价。①筛查：建议有呼吸系统症状或 ILD 高危的 SSc 患者，全面开展肺部听诊、血清学抗体、胸部 HRCT 和肺功能（包括通气和弥散）筛查是否合并 ILD ，建议每年常规筛查是否合并动脉型肺动脉高压( pulmonary arterial hypertension , PAH )，尤其是气短程度与 ILD 程不匹配时要重点排查肺动脉高压。②开启治疗的时机：用力肺活量（ forced vital capacity , FVC ）占预计值百分比＜80%、胸部 HRCT 提示 ILD 范围超过肺部20%，或范围超过10%（轻症 ILD ）同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部 HRCT 恶化伴有症状加重或肺功能进一步下降。③推荐的治疗方案：初始治疗吗替麦考酚酯用量为2~3g/ d ；一般在免疫抑制剂治疗仍提示肺纤维化进展时建议加用尼达尼布，但不推荐免疫抑制剂治疗的长程 ILD 患者则可以单药尼达尼布；早期伴有炎症因子水平升高的 SSc - ILD 患者，在不能耐受环磷酰胺、吗替麦考酚酯或尼达尼布时建议用托珠单抗。④随诊：通过综合临床表现、肺功能、胸部 HRCT 来评价疗效，病情平稳2年后可以考虑减停治疗药物。

由此可见诊治结缔组织病相关间质性肺疾病不是简单的服用几个抗纤维化药物就解决了。结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）是一种复杂的疾病，其诊治不能仅仅依靠服用几个抗纤维化药物。首先，CTD-ILD 的发病机制复杂，涉及免疫系统的异常激活、炎症反应、纤维化过程等多个环节。因此，治疗需要综合考虑多个方面，包括控制原发病（结缔组织病）、抑制炎症反应、抗纤维化等。其次，不同患者的病情严重程度、临床表现、病理类型等存在差异，需要个体化的治疗方案。医生需要根据患者的具体情况，选择合适的药物组合和治疗策略。此外，除了药物治疗，患者的生活方式调整也很重要。例如，戒烟、避免接触有害物质、适当的运动和营养支持等，都有助于改善患者的病情。总之，诊治 CTD-ILD 是一个复杂的过程，需要综合考虑多个因素，制定个体化的治疗方案，而不是简单地服用几个抗纤维化药物就能解决问题。