对结缔组织病相关间质性肺疾病有没有好的预后判断标志物及模型

血清标志物用于 CTD - ILD 及其亚型的诊断研究日益增多，唾液酸化糖蛋白（ krebs von den lungen -6, KL -6）是一种由 II 型肺泡细胞分泌的糖蛋白，当 II 型肺泡上皮细胞损伤时细胞，血清 KL -6浓度升高，通常认为与肺纤维化程度相关。目前研究发现血清 KL -6可作为筛查 CTD - ILD 的依据及评估肺部病变、判断严重程度和预后的指标， SSc 患者血清 KL -6浓度与用力肺活量（ forced vital capacity , FVC )( r =-0.317, P ＜0.001)、一氧化碳弥散量（ diffusion capacity for carbon monoxide of lung , DL CO )( r =-0.335, P ＜0.001）和纤维化程度（ r =0.551, P ＜0.001）显著相关，可用于评估肺纤维化的严重程度。在 CTD - ILD 患者，血清 KL -6浓度与胸部 HRCT 评分呈正相关；血清高浓度 KL -6(＞800 U / ml ）的 pSS 相关 ILD 患者死亡风险升高( P =0.02)。 RA 合并 ILD 患者血清 KL -6浓度显著高于未合并 ILD 者，且血清 KL -6浓度与 FVC 、肺活量、 DLCO 呈负相关（ P ＜0.05)，与RA28个关节疾病活动度评分 ( disease activity score 28,DAS28）呈正相关。另有研究提出，抗黑色素瘤分化相关基因﹣5( melanoma differntiation associated gene -5, MDA -5）抗体阳性的皮肌炎（ dermatomy - ositis , DM ）相关 ILD 患者基线血清 KL -6浓度（≥1000U/ ml ）是死亡的独立危险因素，另外研究发现，如接受免疫抑制治疗的前4周内，血清 KL -6浓度升高可能提示快速进展型间质性肺疾病（ rapidly progressive interstitial lung disease , RP - ILD ）的发生。

表面活性蛋白 A ( surfactant protein A , SP - A ）和表面活性蛋白 D ( surfactant protein D , SP - D ）是一种由 Clara 细胞和 II 型肺泡上皮细胞产生的大型亲水蛋白，其血清浓度与毛细血管﹣肺泡屏障的损伤程度相关。研究发现，与未合并 ILD 的 RA 患者比， RA 相关 ILD 患者血清 SP - A 浓度较高，且与 FVC 、肺活量（ vital capacity , VC )、 DLCO 呈负相关，与DAS28呈正相关，提示 SP - A 可反映 ILD 的严重程度及 RA 疾病活动度。 SP - D 与 VC 和 DLCO 呈负相关，与未合并 ILD 的 DM / PM 患者比，合并 ILD 的 DM ／多发性肌炎（ polymyositis , PM ）患者血清 SP - D 浓度显著升高，提示 SP - D 可能是 DM / PM 相关 ILD 的血清生物标志物。然而另有研究表明， II 型肺泡上皮细胞在纤维化改变后由再生的纤毛上皮细胞所替代，从而减少 SP - D 的产生，因此较低的 SP - D 浓度（＜100 ng / ml ）可作为 DM / PM 相关 ILD 患者死亡的预测指标，亦可能提示抗MDA5抗体阳性 DM 患者 RPILD 的发生。 SP - A 和 SP - D 与 ILD 密切相关，可用于评估 CTD 相关 ILD 的疾病活动、 ILD 严重程度和预后的血清学指标。

抗MDA5抗体阳性相关皮肌炎相关 ILD 的发病机制尚未完全明确。有研究认为，抗MDA5抗体可通过促进中性粒细胞胞外陷阱的形成，诱导上皮细胞损伤和促炎性细胞因子释放，进而促进 ILD 的发生。60%~80％抗MDA5抗体阳性患者合并 ILD ，其中约50％发展为 RPILD ，且对免疫抑制剂治疗反应欠佳，6个月内的病死率高达50%~70%。外周血低淋巴细胞血症是 MDA -5阳性皮肌炎患者特征性表现，且根据外周血淋巴细胞计数可以分为3种临床表型：淋巴细胞计数正常（≥1100/pl）的 MDA -5阳性皮肌炎以青年起病、常有关节炎、血清铁蛋白多正常，淋巴细胞明显减少（＜550/μ l ）组患者则表现为皮肤溃疡、快速进展性 ILD ，且3~6个月的病死率明显低于其他组。因此，抗MDA5抗体是 DM / CADM 患者合并 ILD 及预后不良的有力预测因子。

Xue 等将223例 RA 患者（其中85例 RA - ILD ）的血浆基质金属蛋白酶﹣3( matrix metalloproteinase 3,MMP3）水平、人口学特征、临床特征和实验室指标纳入训练队列和验证队列，通过分析发现，男性、吸烟、 RF 为256 IU / ml 、 C 反应蛋白（ C - reactive protein , CRP ）为4.6 mmol / L (82mg/ dl )、基质金属蛋白酶3( matrix metalloproteinase 3,MMP3）为0.66 ng / ml 可作为 RA - ILD 诊断模型，提高 RA - ILD 的诊断效率。 Guiot 等为研究血浆中循环游离细胞核小体（ circulating free nuclear body , cf ﹣核小体）的水平，并探究循环细胞游离核小体水平与其他 SSc 或肺纤维化相关生物标志物如：血清生长因子胰岛素样生长因子结合蛋白﹣1( insulin - like growth factor binding protein -1,1GFBP-1）和基质金属蛋白酶﹣9( matrix metalloproteinase 9,MMP9）是否可以作为 SSC - ILD 潜在生物标志物，纳入了 SSC 患者98例，其中31例 ILD 患者（ SSC - ILD ）和67例非 ILD 患者，分为T1队列（基线）和T2队列（治疗6~18个月），研究发现，循环游离细胞核小体H3.1和MMP9升高，同时 IGFBP -1降低可作为 SSc - ILD 诊断模型，提高 SSC - ILD 的诊断效率。一项回顾性研究纳入 IIM - ILD 患者55例（ RP - ILD 17例， non - RP - ILD 38例），患者接受18F﹣氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像（¹⁸F - fluorode - oxyglucose positron emission tomography and computed tomography ,¹⁸F - FDG PET / CT ）检查，使用最大标准摄取值（ maximum standard uptake value , SUVmax ）评估肺 FDG 摄取，接着使用视觉评分（ HRCT 评分）评估 HRCT ,旨在评估¹⁸F - FDG PET / CT 和 HRCT 评分与 IIM - ILD 不良预后的关系，研究发现在多变量模型中， PET 评分＞18分、 HRCT 评分＞140分与 IIM - ILD 不良预后相关。德国一项大型队列研究纳入5831例 SSc 患者的临床数据，将其分成四组 SSc 患者［ PH - ILD 患者、无 PH 的 ILD ( ILD - w / o - PH ）患者、无肺部受累患者和 PAH 患者］。研究发现 PH - ILD 患者的生存率显著降低，其次是 PAH 和 ILD - w / o - PH 。 PH - ILD 和 PAH 患者的生存率无显著性差异。无肺部受累患者的5年总生存率为96.4%, ILD - w / o - PH 和 PAH 患者的总生存率存在显著性差异，而 PH - ILD 患者的总生存率最低。女性（HR0.3)、较高的体重指数（ HR 0.9）和较高的 DLCO 值（HR0.98）与较低的死亡风险相关。法国研究团队同样发现， SSc - PH - ILD 患者生存率要低于 SSc - PAH 组患者，多因素回归分析，发现合并 ILD (HR5.22,95%CI 2.18~12.46.P=0.0002）或慢性肾脏病（ HR 2.11,95% CI 1.18~3.78, P =0.01）会增加 SSc 患者的死亡风险，而基线时更长的6 min 步行距离（ HR 0.996,95%CI 0.993~0.998，P=0.003）是预后较好的标志。

无论怎样诊断、筛查，都最终是为了治疗，取得临床效果。2022年中华医学会风湿病学分会制定的《结缔组织病相关间质性肺疾病诊疗规范》指出 CTD - ILD 治疗目标，即 CTD 相关 ILD 治疗的短期目标是控制 CTD 和 ILD 的病情延缓进展，远期目标是最大限度地延长患者生存期，提高患者生活质量。因此， CTD 相关 ILD 的治疗目标是 CTD 和 ILD 同时达到病情缓解，即双重达标。

白介素﹣6( interleukin -6, IL -6）参与 SSc - ILD 的发病机制， IL -6受体抑制剂托珠单抗于2021年3月被美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration , FDA ）批准用于治疗 SSc - ILD ，成为首个获批用于延缓 SSc - ILD 患者肺功能恶化的生物制剂，为 SSc - ILD 患者群体提供了一种新的治疗选择。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验﹣- FocuSSced 研究中，是研究托珠单抗在 SSc 的疗效。该研究一共纳入210例早期、活动性弥漫性皮肤型 SSc ( active diffuse cutaneous systemic sclerosis , dc - SSc ）患者，随机分配接受托珠单抗（ n =104）或安慰剂（ n =106）治疗，治疗48周。48周后，在关键次要终点中，托珠单抗组 FVC ％预测值下降超过10％的患者有8.5%，而安慰剂组 FVC ％预测值下降10％的患者达到25%。在 SSc - ILD 患者中， FVC ％预测值较基线变化﹣0.4%，安慰剂组较基线变化﹣4.6%( P =0.0002)。进行 HRCT 事后分析，对 ILD 和肺纤维化定量分层，发现托珠单抗对于肺功能的维持作用与 QILD 和肺部纤维化程度均无关。另外，48周时，安慰剂组有21％的受试者接受了免疫调节补救治疗，而托珠单抗组为9%。该研究提示，托珠单抗可以稳定 SSc 患者肺功能，延缓 FVC ％下降。

改善病情抗风湿药( disease modifying anti - rheumatic drug , DMARD )RA 的主要治疗药物，艾拉莫德作为一种新型传统 DMARD 药物研究显示其可减轻 RA - ILD 患者的疾病活动度、肺泡炎症，改善肺功能，在治疗肺纤维化方面也具有一定潜力，但关于其治疗 RA - ILD 的用药剂量和长期安全性仍需进一步探索和验证。

目前 CTD - ILD 中前瞻性研究多数关于 SSc - ILD ，亟须更多的前瞻性临床研究来探索新的方式和方法， CTD - ILD 领域的规范化诊疗方案以及新药探索仍是今后 CTD - ILD 领域的焦点和热点，而关于不同 ILD 的诊断和预后相关生物标志物的探索、人工智能技术应用于 ILD 的影像学解读等也将会是2024年及之后 ILD 诊断探索领域的热点，期待更多的研究发表助力 CTD - ILD 诊断和治疗。