精神分裂症用长效针治疗

㈠优点

⒈减少联合用药的种类：一项小规模研究给平均服2.4种抗精神病药的病人推荐肌注阿立哌唑长效针每月一次。随访1年发现，药物种类减少0.7种（即降为1.5种），减轻精神病症状【阳性和阴性症状量表（PANSS）－13.6%，临床大体印象量表（CGI-S）－8.8%】）和锥体外系反应。提示有的病人联合治疗疗效不好，可能是没有规则服药、肠吸收差或药物代谢太快所致。

⒉更好地坚持用药：西班牙一项大规模临床试验发现，肌注长效针治疗能维持2年的率比口服抗精神病药高（82%：63%）。一旦不坚持肌注长效针，病人就不会定期去医院，医疗人员就主动随访，使病人在精神病复发以前就得到有效干预。

⒊降低再住院率：瑞典一项队列研究调查了29823例精神分裂症病人，结果发现，肌注长效针的再住院危险性最低，类似于口服氯氮平的再住院率。

⒋血药浓度稳定：肌注长效针后，血药浓度不为肠吸收和肝脏的首过效应所影响，也不为肝药酶的快代谢所影响。

⒌单用长效针治疗：单用长效针的功效和安全性与长效针联合其他口服抗精神病药类似，故可单用长效针治疗【1】。

㈡缺点

⒈注射部位反应：氟癸酯、哈力多因为是以芝麻油为溶剂，所以注射部位可能受刺激，引起疼痛、肿胀、瘙痒和硬结。而恒德和善思达是水剂，就没有这方面副作用。

⒉当因副反应而需停药时，药物仍滞留在体内很长时间，因为它们的半衰期较长，表1【1】。

长效针是一种入侵式剂型，在使用前，应向病人充分解释，征得病人同意才行。我国现有长效针有四种：氟奋乃静癸酸酯（氟癸酯）、氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）、利培酮长效针（恒德）、帕利哌酮长效针（善思达），其中氟癸酯、哈力多比恒德和善思达的优势是相对便宜，代谢副作用风险较低，但锥体外系反应风险较高。

㈢氟癸酯

氟癸酯肌肉注射后，氟癸酯从芝麻油中缓慢吸收入血，水解成癸酸和氟奋乃静，后者发挥药理作用。氟癸酯能快速增至有效浓度，处理急性激越【6016】。

⒈用法：由于氟癸酯的半衰期是3～7天 ，国外学者在头6周，是每周注射一次氟癸酯，之后才2～4周注射一次【6016】。我们对氟癸酯的用法是首次肌注12.5mg；两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，增加5mg，即肌注17.5mg；又两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，再增5mg，即肌注22.5mg；又两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，再增加5mg,即肌注27.5mg。不预防性使用苯海索2mg一日二次，待锥体外系反应出现后再用，服用后锥体外系反应缓解，之后氟癸酯就不再增量，或以2.5mg为增幅,，因为之后再出现锥体外系反应，就没有更好的药物能够缓解，苯海索进一步增量不能说无效，但不再敏感。通常病人在肌注氟癸酯17.5-22.5mg/2周时，疗效好，锥体外系副反应小。之后就一直保持这个适合的剂量，2周一次。

⒉其他长效针换成氟癸酯：其他长效针到了下一次该注射的时间点，不再注射其他长效针，而是肌注氟癸酯就可以了【6016】。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次），再等上14天（共28天），直接注射氟癸酯。因为恒德的微球释放延迟，注射后能维持高血药浓度达4～6周。

㈣哈力多（Haridol-D）

哈力多臀肌深部注射后，氟哌啶醇癸酸酯从芝麻油中缓慢吸收入血，随后分解成癸酸和氟哌啶醇酯，后者发挥药理活性【6016】。

⒈用法：哈力多首次臀肌深部注射50mg，达峰时间需3～9天，因此,口服抗精神病药还得继续服用一周，才能中断，中断方法见表3。对轻到中度精神病状态，哈力多常用量为50～200mg/4周。对重度精神病性状态，哈力多常用量为 250～300 mg/4周【6016】。

⒉其他长效针换成哈力多：其他长效针在应该再次注射的当天，不再注射，用哈力多注射来代替【6016】。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，还要再等上14天（共28天），才能注射哈利多。

㈤恒德（Consta ）

恒德是利培酮被封装在聚合物中，形成利培酮微球，注射前在水性悬液混悬，该药于2003年上市，用21或20号针头在三角肌或臀肌注射，在注射部位，利培酮微球开始崩解，释放出利培酮，进血入脑，发挥药理作用【6016】。

⒈用法：首次注射恒德25mg， 注射后，利培酮微球需要 2～3周才能释放有意义的利培酮药量，所以还要继续口服利培酮3周，再用一周时间逐渐停用口服利培酮【6016】。如果是其他口服抗精神病药，在继续口服3周后，在按照表3所示的时间停药。

⒉其他长效针换成恒德：在其他长效针到了该注射这一天的前一周（例如。氟癸酯是末次注射后第7天，哈力多是末次注射后第21天），肌注恒德25mg，因为利培酮释放的时间滞后，所以要提前一周用上【6016】。

㈥善思达（Sustenna ）

善思达是帕利哌酮棕榈酸酯晶体置于含水悬浮液中，用22～23号针头在三角肌或臀肌注射。注射后，帕利哌酮棕榈酸酯晶体缓慢溶解，帕利哌酮棕榈酸酯释入循环，被水解成棕榈酸酯和帕利哌酮，能快速增至临床有效浓度【6016】。

⒈起始用法：如果之前对利培酮或帕利哌酮有效，可以直接使用善思达，因为帕利哌酮是利培酮的活性代谢物9-羟利培酮，所以，能耐受利培酮的病人也能耐受善思达。国内可用的善思达是75mg/0.75ml . 不管既往口服帕利哌酮多大剂量，首日都是用善思达在三角肌注射150mg（1.5ml），一周后再次注射100mg（1.0ml）。因为三角肌比臀肌的肌肉空间较小，导致释入循环的血药浓度较高。在善思达首次注射后，立即中断口服抗精神病药，中断方法见表3【6016】。

⒉维持用量：在首次肌注后5周，肌注维持剂量，以后每月肌注一次【6016】。善思达的维持剂量取决于之前口服的帕利哌酮剂量【6016】。口服帕利哌酮1mg兑换成善思达12.5mg/4周，因此，口服帕利哌酮3mg/d，就兑换成善思达37.5mg/4周(执行时25～50mg/4周)；口服帕利哌酮6mg/d，就换成善思达75mg/4周；口服帕利哌酮9mg/d，就换成善思达112.5mg/4周（执行时100mg/4周）；口服帕利哌酮12mg/d，就换成善思达150mg/4周。

⒊其他长效针换成善思达：其他长效针在下次该注射的这一天（氟癸酯末次注射后第14天，哈力多末次注射后第28天），不再注射其他长效针，直接注射善思达维持剂量，无需再用负荷量。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，还要再等上14天（共28天），直接注射善思达的维持剂量。恒德1mg/2周 可兑换成善思达2mg/4周。即恒德25mg/2周 替换成善思达50mg/4周，恒德37.5mg/2周 替换成善思达75mg/4周；恒德50mg/2周 替换成善思达100mg/4周。

国内有的长效针药动学参数以及与口服药的剂量换算见表1，长效针的用法见表2，

表1 国内有的长效针药动学参数以及与口服药的剂量换算

达峰时间

半衰期

与相应口服抗精神病药的剂量换算

氟癸酯

8～36小时

3～7天

口服氟奋乃静2mg/d=氟癸酯2.5mg/3周

哈力多

3～9天

3周

口服氟哌啶醇2mg/d=哈力多20～40mg/4周。

恒德

30天

3～6天

口服利培酮2mg=恒德25mg/2周

善思达

13天

25～49天

口服帕利哌酮1mg,=善思达12.5mg/4周，

表2 长效针的用法

首次注射剂量

维持注射剂量

首次注射试用相应的口服抗精神病药

首次注射后相应的口服抗精神病药需要维持多少天

氟癸酯

12.5mg

12.5～100mg/2～4周，

-

0天

哈力多

50mg

50～300 mg/4周

-

1周

恒德

25mg

25mg～50mg/2周

口服利培酮1-2次

3周

善思达

150mg，一周后再注射100mg

25～150mg/4周

口服帕利哌酮1～2次

0天

表3.氟癸酯和善思达开始注射后，口服抗精神病药的中断速度^*

国内现有药物

国内目前尚没有的药物

立即中断

氨磺必利、阿立哌唑，帕利哌酮

布瑞哌唑、卡利拉嗪。

一周逐渐中断

利培酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、

伊潘立酮、

3～4周逐渐中断

奥氮平、喹硫平

阿塞那平

4周以上逐渐中断

氯氮平

-

*哈力多开始注射后，口服抗精神病药继续维持一周，之后才按上述方法中断；恒德开始注射后，口服抗精神病药继续维持3周，之后才按上述方法中断。

㈦长效针未能控制住精神病怎么办

⒈找原因：在长效针治疗期间，精神病症状仍存在或复发，则要考虑下述几种原因：伴有内科疾病、物质滥用、应激因素、共患另一种精神疾病、未能坚持用药、药物注入脂肪而未注入肌肉、每次都延迟注射，导致血药浓度不足【6016】。

⒉增药量：上述原因排除后，精神病症状还在，则长效针要增量；如已达最大剂量，则缩短注射间期，如已缩短注射间期，则用相应的低剂量口服抗精神病药强化。不过，这时要经常评估病人的药物副作用，以便及时中断强化的口服抗精神病药，以免过量。如果还是不能控制症状，应考虑换另一种长效针【6016】。

㈧长效针换成口服抗精神病药

⒈断药后排泄慢：长效针的血浆半衰期长（见表1），所以在下一次该注射的时间未再注射，血药浓度下降缓慢，有效血药浓度还能维持数周，可预防精神病复燃，不会发生反跳症状【6016】。

⒉何时恢复口服抗精神病药：在长效针下一次该注射的时点不再注射后的1～2周内，服用口服抗精神病药渐增至治疗量【6016】。

㈨怀孕

⒈怀孕病人中断长效针？没有确定的证据表明，用抗精神病药能增加胎儿先天畸形的危险性。而用抗精神病药能预防复燃，换药、减药或断药，均有恶化精神病的危险性。医生要与准孕或已孕病人共同决定，是否从一种长效针换成一种口服抗精神病药，以精准地控制剂量的改变。

⒉怀孕病人启用长效针？医生要与准孕或已孕病人共同决定，是否从一种口服抗精神病药换成长效针，以保证血药浓度的稳定性【6016】。因为母亲的病情稳定，对胎儿的成长和降生均很重要。母亲的精神症状越少，对胎儿的护理就越好。母亲的健康生活习惯越好，对婴儿的妄想性思维越少，与婴儿建立密切的关系就越容易。相反，母亲的精神症状越多，对婴儿的护理就越差；或母亲因长期住院而中断了对婴儿的护理，与婴儿就很难建立起密切的关系【6016】。

参考文献

6016. Højlund M， Correll CU. Switching to long-acting injectable antipsychotics: pharmacological considerations and practical approaches. EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY， 2023, 24,（13）：1463–1489.