温抗体型自身免疫性溶血性贫血的免疫靶向治疗进展

温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）是一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病。北京协和医院血液科陈苗教授在《协和医学杂志》发表综述，系统梳理了针对wAIHA免疫系统不同靶点的药物治疗进展。该综述涵盖以下治疗策略：

1. 抗B细胞靶向治疗：包括新型CD20单克隆抗体、Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂及B淋巴细胞活化因子（BAFF）抑制剂等；
2. 抗浆细胞靶向治疗：如蛋白酶体抑制剂和CD38单克隆抗体；
3. 其他新兴疗法：包括补体抑制剂、新生儿Fc受体（FcRn）单克隆抗体、脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂等。

文章深入探讨了这些药物的疗效、安全性及临床应用现状，旨在为wAIHA的精准治疗提供循证依据和临床指导。

图1 wAIHA的新型免疫靶向药物治疗

1 靶向B细胞的治疗

新型CD20单克隆抗体：全人源化CD20单抗奥法妥木单抗和奥妥珠单抗，与CD20分子结合更为稳定，可诱导更强的NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性作用。病例报道中，奥法妥木单抗成功治疗对利妥昔单抗（RTX)不耐受的CLL或SLE继发的AIHA；奥妥珠单抗治疗对RTX无效的CLL继发AIHA患者均完全缓解。

BTK抑制剂：第一代BTK抑制剂伊布替尼成功治疗复发/难治性原发性AIHA以及华氏巨球蛋白血症继发的AIHA。伊布替尼联合RTX有效治疗CLL继发复发难治性AIHA。第二代BTK抑制剂阿卡替尼和利扎鲁替尼降低自身抗体的疗效更显著。

PI3K抑制剂：第一代小分子PI3K抑制剂艾代拉利司治疗CLL患者继发AIHA有效。新一代PI3K抑制剂帕萨利司片治疗wAIHA的2期临床试验中6～12周ORR为75%,CRR为50%，总体耐受性良好，常见的不良事件为头痛、发热和腹泻。

BAFF抑制剂：AIHA患者体内BAFF水平升高，BAFF单抗伊利尤单抗治疗wAIHA的III期随机双盲临床试验正在进行中。BAFF 和增殖诱导配体（APRIL）的工程化双重抑制剂普维他西普正在被研究用于治疗自身免疫性血细胞减少症。

双特异性单抗：结合CD19 和 FcγRIIb 的双特异性单抗—奥贝利单抗正在 2/3 期临床试验中用于治疗wAIHA。

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）：靶向CD19的CAR-T治疗对于难治自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮已显示出长期缓解作用，尽管研究尚处于早期阶段，但初步数据支持针对wAIHA的CAR-T免疫治疗。

2 靶向浆细胞的治疗

蛋白酶体抑制剂：硼替佐米单药治疗wAIHA疗效不持久，北京协和医院采用利妥昔单抗联合硼替佐米治疗复发/难治性wAIHA患者反应迅速且无明显不良反应, 后续采用RTX维持治疗可达到良好的长期疗效。

抗 CD38 单克隆抗体：达雷妥尤单抗（Dara）最初尝试用于治疗难治性移植后AIHA，之后逐渐用于治疗难治性原发性wAIHA，回顾性病例报道中，Dara治疗RTX难治性wAIHA患者快速起效（约2周），长期疗效数据尚缺。评估Dara治疗难治性AIHA安全性的1期临床试验以及艾萨妥昔单抗皮下注射治疗wAIHA的1期临床试验正在进行中。

3 靶向补体系统的补体抑制剂

依库珠单抗：在复发/难治性wAIHA患者的病例报告中显示的疗效，其可能适用于以下情况：①重症wAIHA患者，其特征包括乳酸脱氢酶增高，提示存在血管内溶血；血清总补体活性增强及可溶性补体膜攻击复合物增多，提示存在补体激活。②IgM型自身抗体介导的wAIHA。依库珠单抗的主要作用是抑制急性血管内溶血，预计不会终止血管外溶血，也不会影响自身抗体的产生。因此，其主要用于抢救重症溶血、减轻溶血严重程度，并为RTX或其他慢性作用免疫抑制剂提供反应时间。

补体C3抑制剂：可有效抑制经典和替代补体途径，一项wAIHA受试者使用补体C3抑制剂的临床试验正在进行患者招募。

补体C1抑制剂：是补体经典途径的内源性调节因子，苏替莫单抗获批治疗冷凝集素病。个案曾报道1例接受类固醇、羟氯喹、静脉注射免疫球蛋白、环磷酰胺以及血浆置换术等多种治疗手段均无反应的严重难治性wAIHA患者，接受苏替莫单抗治疗后，病情显著改善。人源化C1q单克隆抗体ANX005可完全阻断红细胞上的C4沉积，目前试验正在评估抗C1q抑制剂对wAIHA患者的疗效。

补体抑制剂用于wAIHA的治疗时，因其无法消除致病性自身抗体的产生，需持续使用才能维持疗效。补体抑制剂与抗B细胞药物联用可实现快速起效、持续缓解的作用。

4 靶向新生儿Fc受体的治疗

艾加莫德和尼卡利单抗均可诱导IgG自身抗体水平快速降低。静脉注射尼卡利单抗和皮下注射 RVT-1401治疗wAIHA的2期试验正在进行中。与补体抑制剂类似，FcRn单抗通过增加抗体的清除来发挥作用，但并未减少自身抗体的产生，因此可能需要与靶向自身抗体来源的药物联合应用。补体抑制剂与FcRn单抗都具有快速控制溶血的潜力。

5 靶向SYK的抑制剂

福坦替尼治疗wAIHA的3期随机双盲研究显示，福坦替尼治疗组中，33.3%的患者获得血红蛋白持久反应，安全性良好。索乐匹尼布治疗wAIHA患者的2/3期临床试验正在进行中。

6 靶向mTOR通路的抑制剂

西罗莫司可诱导T细胞耗竭、增加Treg数量，从而诱导免疫耐受，还能抑制B细胞增殖和存活。采用西罗莫司治疗原发性复发/难治性AIHA、Evans综合征或ITP的回顾性研究中，总反应率 84.4%，完全缓解率 62.2%，达到缓解的中位时间为 2个月。北京协和医院采用西罗莫司治疗复发/难治wAIHA的回顾性队列研究中，总反应率为79.5%，黏膜炎、感染和丙氨酸转氨酶升高是最常见的不良事件。

wAIHA是一组具有高度异质性的疾病。随着对其免疫发病机制认识的不断深入，针对免疫系统不同靶点的多种治疗药物已展现出良好的临床疗效。然而，疾病复发仍是当前面临的主要挑战。未来研究应致力于开发基于疾病特征和患者个体差异的精准治疗方案，以期实现快速持久的病情缓解，同时确保治疗近远期安全性。