HER2过表达的食管胃结合部癌，如何进行围手术期治疗？

全球范围内，食管胃结合部癌患者的数量还在不断增加。对于没有转移的患者，手术是治愈的主要方法。很多研究证明，以手术为基础的多学科治疗模式，可以进一步提高生存率。

对于局部晚期患者，有术前新辅助放化疗（CROSS）和围手术期化疗（FLOT）作为选择。2012年荷兰的CROSS研究定义了术前新辅助放化疗作为标准之一，该研究在混合了腺癌和鳞癌患者。德国的FLOT研究定义了围手术期化疗作为标准之一，该研究则混合了胃癌和食管胃结合部腺癌患者。

因此，为对比食管胃结合部腺癌患者围手术期化疗（FLOT）与术前新辅助放化疗（CROSS）的有效性和安全性，2015年设计了ESPOEC研究：患者被1:1随机分组，接受FLOT或CROSS方案治疗。FLOT方案包含5-FU、奥沙利铂和多西他赛（两周一次，共四次），随后进行手术，术后4-6周开始，继续四次FLOT化疗。CROSS方案包括五周的术前放疗，总剂量41.4GY，每周一次卡铂和紫杉醇，随后进行手术，无术后辅助治疗。

入组患者须为组织学证实的腺癌，并根据UICC标准确定肿瘤位置。肿瘤中心在胃食管交界处5厘米以内，可以延伸至食管。cT1N+或任何cT2至4a的患者都可以入组。总生存是本研究的主要终点。

2016年2月至2020年4月间，德国25个中心的438名患者被随机分组。随机还按照临床分期和研究地点进行了分层。试验随访至2023年11月。两组患者的平均年龄为63岁，男性多于女性。这个性别分布，也反映了德国人中这种疾病的发病情况。超过80%的患者为cT3或T4，约80%的患cN+。两组之间的基线特征是平衡的。

中位随访55个月后，出现了218个事件：三年总生存率FLOT组为57.4%，CROSS组为50.7%。中位生存期分别为66个月和37个月。这对应于FLOT优于CROSS的危险比为0.7。

在意向治疗人群中，新辅助治疗的完成率FLOT组为87.3%，CROSS组为67%。在CROSS组，98%的患者完成了41.4GY的放疗，94%的患者接受了至少四个疗程的同期化疗。FLOT组86%的患者和CROSS组82.9%的患者进行了手术。对性别、年龄、体能状况和临床分期的亚组分析，都支持FLOT。

这是ITT人群无进展生存期的展示。三年无进展生存率FLOT组为51.6%，CROSS组为34%。中位无进展生存期分别为38个月和16个月。FLOT优于CROSS的风险比为0.66。

手术患者的病理评估结果显示FLOT组的R0切除率为94.2%，CROSS组为95%。术后淋巴结分期的结果两组均衡。病理完全缓解率FLOT组为16.8%，CROSS组为10%。

FLOT组和CROSS组的术后并发症情况接近。30天死亡率FLOT组为1%，CROSS组为1.7%。

根据CM-577研究的结果，对于非pCR患者，术前新辅助放化疗后，给与了辅助免疫治疗。对于术前放化疗后pCR者，器官保留策略成为了一种新兴概念。尽管初步研究显示出前景，但这些方法对总生存期的影响目前仍不明确。然而，正在进行的和未来计划开展的试验，必然会纳入这些概念，并提高患者的治愈率和生活质量。

总之，对于局晚期食管胃结合部腺癌患者，围手术期化疗（FLOT）比术前新辅助放化疗（CROSS）能改善总生存率。这其中包括了HER2阳性的患者和阴性的患者。

针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗研究HERA取得了成功；针对HER2阳性胃癌的姑息治疗ToGA，提高了11%的五年总生存率；但针对HER2的围手术期治疗，在胃癌中的作用尚未明确

基于这样的背景，INNOVATION研究设计了三个组：

第一组仅接受化疗，从2015至2019年，以顺铂和氟嘧啶类药物作为化疗基础方案；在2019年FLOT4试验结果发表后，欧洲各试验点的化疗基础方案改为了FLOT方案，对于不适合采用FLOT方案的患者，可以选择CAPOX方案或FOLFOX方案作为替代；

第二组为化疗联合曲妥珠单抗，曲妥珠单抗被加入到新辅助化疗和辅助化疗中。与乳腺癌的HERA研究类似，抗体治疗总共持续一年。

第三组是化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。

主要入选标准为HER2阳性的可切除的IB期和III期胃或胃食管交界处癌患者。免疫组化评分（IHC）2+且荧光原位杂交（FISH）检测证实阳性，或者IHC评分3+被认为是HER2阳性。

这项试验的终点是：深度病理缓解，即新辅助治疗后存活的肿瘤细胞少于10%。这个评估会由两名资深的专家来实施，若存在意见分歧，则由第三名专家来解决。主要研究终点及部分次要终点已在2023年ASCO年会和世界胃肠道癌症大会上进行过报告。在这里，我们展示的是中位随访4.5年后的总生存率和无进展生存率。

研究共筛查了621名患者，其中219名为HER2阳性，172名患者被随机分组。在被随机到化疗联合曲妥珠单抗治疗的66名患者中，53名完成了所有治疗。与其他试验相比，这个比例还是很不错的。然而，在接受双抗治疗的第三组中，能够完成术后治疗的患者较少。入组患者大约40%为胃癌，三分之二是胃食管交界部癌。多数患者属于肠型。只有10%的患者是在亚洲招募的，80%的患者为HER2免疫组化3+。

在单纯化疗和化疗联合曲妥珠单抗治疗的患者中，完成新辅助治疗的比例为94%，但在接受化疗联合双抗治疗的患者中，这一比例降至80%。

此外，如果看一下FLOT方案的相对剂量强度，单纯化疗和化疗联合曲妥珠治疗的患者中，这一强度接近95%

但在接受双抗体联合治疗的患者中，这一强度降至85%或90%

最重要的不良事件是腹泻。在单纯化疗及化疗联合曲妥珠的患者中，腹泻发生率约为3%，但在接受双妥治疗的患者中，这一比例上升至26%。除了腹泻，中性粒细胞减少也是重要的副作用，研究出现了4例治疗相关死亡。

在单纯化疗的患者中，深度病理缓解率为23%，在化疗联合曲妥珠的患者中，深度病理缓解率为37%，

而化疗联合双妥治疗的患者中，这一比例为26%。

这里展示了不同治疗组和不同化疗方案的深度病理缓解率：在蓝绿方框中，是化疗联合曲妥珠治疗的结果。

就深度病理缓解率而言，FLOT联合曲妥珠的组合明显突出，达到了53%。

无进展生存率方面，蓝色线条代表着化疗联合曲妥珠单抗，它显示出在总体人群中具有生存优势。

如果你将患者分为方案修订前和修订后两组，你会发现这种益处主要来自方案修订前接受治疗的患者。

总生存率方面，接受化疗联合曲妥珠单抗治疗的患者（蓝色线条所示）有微小的优势。但同样地，在方案修订后，FLOT联合曲妥珠单抗的患者，这种优势消失了。重要的一点是，60岁以上的患者似乎并未从中获益。

获得深度病理缓解的患者，其无复发生存率和总生存率均显著更好。

遗憾的是，INNOVATION研究未达到其主要终点。化疗联合双妥治疗的毒性更高，且在所有结局指标上均无优势。 在双药化疗的基础上加用曲妥珠单抗，在数值上改善了无进展生存率和总生存率。但在方案修订为FLOT后，这种改善不再体现。该研究的中位生存期尚未达到，研究结论依然不成熟。

鉴于化疗联合曲妥珠单抗具有很高的深度病理缓解率，可考虑用于需要缩小肿瘤体积的患者。并且，达到了深度病理缓解的患者，复发率显著更低，总生存率显著更高。

围绕着抗HER2药物治疗胃癌，还有哪些研究呢？

JACOB是在ToGA的基础上添加帕妥珠单抗，结果未进一步延长总生存，P值0.057，几乎达到了预先设定的0.05，很可惜…

局部晚期疾病方面，RTOG-1010研究结果为阴性：

1、在术前放化疗的基础上增加曲妥珠单抗，无病生存（DFS）没有获益。

2、病理完全缓解率没有提高。

德国的PETRARCA研究，在围手术期FLOT的基础上增加曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，病理完全缓解率提高了23%，达到35%；无病生存期（DFS）方面也有获益的趋势。但由于JACOB试验的结果，PETRARCA研究提前终止了。

与PETRARCA研究相比，为什么INNOVATION的数据，在双妥组差异那么大？重要的可能是：PETRARCA样本量小。并且，由于患者体能状况的差异，INNOVATION研究的患者耐受性不佳，化疗的剂量减少也更多。

小结：化疗加曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗，在病理缓解方面显示出了一定的改善。但对于抗HER2靶向治疗来说，这还不够显著，因为未转化为无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的改善。抗HER2治疗不能常规进行推荐。

但针对HER2靶向治疗的研究仍然值得尝试。HER2表达的异质性是一个重要考量（就是在转移灶癌细胞不表达HER2的情况）还有病灶内的异质性。

所以，如何进一步筛选HER2阳性的患者值得思考：或使用抗体偶联药物（ADC）进行治疗，利用好其旁观者效应，或期待在研的许多新型药物！