血脂管理新药：托莱西单抗注射液

高血脂，是指血液中的脂肪成分（如胆固醇、甘油三酯）超出正常范围。这就像水管中的污垢，随时间积累，可能导致血管堵塞，增加心脏病和中风风险、导致动脉粥样硬化、影响肝脏功能。

近年来，中国人群的血脂水平和血脂异常患病率明显增加，尤其是高胆固醇血症的增加最为明显。中国成人血脂异常患病率高达35.6%，且近15年来提高了17%。

PCSK9 抑制剂，即前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 抑制剂，在降脂方式与使用方式上与传统口服降脂药均有明显差异。该类药品兼具降脂效果与心血管保护作用，已得国内外指南推荐。目前，国内上市的有 PCSK9 单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗）和 PCSK9 小干扰 RNA（英克司兰）。

托莱西单抗注射液为一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的全人源IgG2型单克隆抗体。本药通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合，导致能清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低 LDL-C 水平。

托莱西单抗注射液有哪些优势？

• 部分患者他汀类药物不耐受，本药可作为替代方案
• 可以大幅减轻低密度胆固醇（LDL）水平，提供更佳疗效
• 除了显著降低LDL-C水平外，托莱西单抗还能降低脂蛋白a[Lp(a)]、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）等多种血脂水平

托莱西单抗注射液可用于哪些疾病？

• 原发性高胆固醇血症，包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症
• 混合型血脂异常，特别是那些在接受他汀类药物治疗后，LDL-C水平仍不达标的患者

如何使用托莱西单抗注射液？

• 皮下注射，150mg每两周一次
• 皮下注射，450mg每四周一次
• 皮下注射，600mg每六周一次

这些方案为医生和患者提供了灵活的治疗选择，以适应不同患者的具体情况。

使用托莱西单抗注射液有哪些注意事项？

• 如出现严重过敏反应的体征或症状，须停用本药，根据标准治疗方案进行治疗并进行监测，直至症状和体征缓解。
• 请在专业医生指导下使用，并定期进行健康检查，以监测治疗效果和调整用药方案。

高血脂是一种“隐形杀手”，因为它通常没有明显症状，很多患者在没有明显不适的情况下，可能已经存在血脂异常的风险。因此，定期检查血脂水平，采取健康的生活方式，如合理饮食、适量运动等，对于预防和控制高血脂至关重要。如果已经诊断为高血脂，应遵循医生的建议进行治疗和管理。

托莱西单抗应用过程中常见问题

01、托莱西单抗主要用于什么疾病？

托莱西单抗为重组全人源抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）单克隆抗体，可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、载脂蛋白B（ApoB）水平；适用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常（已进行饮食控制并接受中等及以上剂量他汀类药物治疗，仍无法达到LDL-C目标）。

02、药物应该怎么贮存？

于2℃～8℃避光保存和运输，请勿冷冻，请勿振摇。

如有特殊需要，使用前，可以在原包装中室温（20℃～25℃）条件下储存30天，且不可再返回冷藏储存（2℃～8℃），须避光。如果在室温下30天内没有使用，或储存温度超过25℃，应当丢弃。

03、如何使用托莱西单抗？

本品为一次性预充式自动注射笔，经腹部皮下注射给药。

如需自行注射，可按以下步骤操作：

●取出药物：将注射笔从2-8℃冰箱中取出，放置在室温至少30分钟，使其达到室温，以减少注射不适感。请勿加热（如用热水或微波炉加热）注射笔，也不能使其暴露在阳光直射下。请不要振摇注射笔，也不要移除自动注射笔的透明护帽。

●检查注射笔：①检查有效期。②确保视窗中的药液为澄清至微乳光，无色至微黄色液体，无异物。③液体中有气泡是正常的，无需处理。④如果注射笔曾摔落、有裂纹或破损、透明护帽缺失或未盖紧，都不要使用。

●洗手：彻底清洗双手。

●准备和清洁注射部位：皮下注射的部位为腹部；腹部注射时，取肚脐周围5厘米之外的区域；用酒精棉清洁注射部位，等待皮肤干燥。

●注射药物：①拉出透明护帽（拉出护帽后需在5分钟内使用）。针头末端或橙色针头护罩内侧有一滴液体是正常现象。②将针头护罩以90度角紧贴注射部位皮肤，确保可以看见视窗；体型消瘦者可轻轻捏起局部皮肤后注射。③向下按压，听见第一声“咔哒”声表示注射开始，视窗中橙色柱塞开始移动，保持约15秒。听到第二声“咔哒”声，并且整个视窗都变成橙色，表示注射完成。注射过程中请不要移动、倾斜或旋转注射笔。④以90度角从皮肤上移除自动注射笔。如果视窗没有变成橙色或者看上去药物还在注射，意味着您未接受全部剂量，请立即与医护人员联系。

●注射部位护理：如有出血，用棉球或纱布按压注射部位，也可使用胶布绷带。请不要揉搓注射部位。

04、发现错过了治疗的时间该怎么办？

对于150mg，每2周一次给药方案：错过用药时间≤7天，应立即治疗，并继续使用之前的用药时间表；错过用药时间＞7天，应立即治疗，并基于本次治疗时间重新计划后续给药时间表。

对于450mg，每4周一次或600mg，每6周一次给药方案：错过用药时间≤14天，应立即治疗，并继续使用之前的用药时间表；错过用药时间＞14天，应立即治疗，并基于本次治疗时间重新计划后续给药时间表。

05、托莱西单抗常见的不良反应及处理方式？

本品最常见不良反应(≥2%)为上呼吸道感染、尿路感染、注射部位反应、关节痛、背痛、腹泻、肌痛、头痛等。

1）注射部位反应：

●表现：注射部位丘疹、出血、变色、疼痛、瘙痒、皮疹、硬结、红斑、肿胀等。

●处理：多数注射部位反应为轻度，持续时间短暂，如出现中毒注射部位反应，请及时就医。

●注意：注射时建议轮换注射部分，不要连续两次在同一注射点注射。不要在皮肤柔嫩、青肿、发红或变硬的区域注射，也不应再有活动性皮肤疾病或损伤（如晒伤、皮疹、发炎、皮肤感染）部位进行注射。不得在同一注射部位再注射其他药物。

2）上呼吸道感染：

●表现：咽痛、流涕、喷嚏等。

●处理：请及时就医。

06、托莱西单抗与哪些药物有相互作用？

尚不明确。

07、使用托莱西单抗还需要注意什么？

1）尚无妊娠女性使用本品的数据。托莱西单抗是一种重组IgG2抗体，预期可透过胎盘屏障，不建议在妊娠期间使用本品，如您已经怀孕或者计划怀孕，请提前告知医生。

2）托莱西单抗对母乳喂养婴儿的影响未知，在此期间，应考虑停止哺乳或停用本品。

4 种 PCSK9 抑制剂：依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗、英克司兰

目前，国内上市的有 PCSK9 单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗）和 PCSK9 小干扰 RNA（英克司兰），本文对 4 种药品进行比较，为临床合理选择应用提供了参考。

一、作用机制

依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗

通过与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）结合，抑制循环中的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低 LDL-C 水平。

英克司兰

是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）mRNA 的降解，阻断 PCSK9 蛋白的合成。这增加了 LDL-C 受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对 LDL-C 的摄取，降低了循环中的 LDL-C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低 LDL-C 的效应持续时间较长。这解释了全身短时暴露可以长效降低 LDL-C 的效应。

二、适用人群

依洛尤单抗：1）心血管事件预防；2）原发性高胆固醇血症）（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；3)纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。

阿利西尤单抗：1）心血管事件预防；2）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常。

托莱西单抗：原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常。

英克司兰：原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常。

以下情况适用：

1)降幅无法达标患者：接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白（LDL-C）治疗目标者，可以与其他降脂药物联用；

2)他汀不耐受患者：他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可单独用药或进行联合用药。

三、降脂强度

研究证实依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗可显著降低平均 LDL-C 水达 50%~70%。

英克司兰其 LDL-C 降幅与 PCSK9 单抗相当而作用更为持久，注射一针疗效可维持半年，属于超长效 PCSK9 抑制剂，增加患者治疗的依从性为其主要优势。

四、用法用量

五、保存方式

依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗

由于 PCSK9 单克隆抗体属于蛋白质一类的物质，为了保证其活性，2~8°C，避光保存。旅行时，可在室温 25℃ 储藏最多 30 天。

英克司兰

该药为小干扰 RNA 药物，冷藏保存,可能会破坏其 RNA 结构从而降低药效，不超过 25℃ 保存更有利于保证其长期有效性。

六、特殊人群使用

七、常见不良反应

依洛尤单抗：注射部位反应（红斑疼痛、淤青），鼻咽炎，上呼吸道感染流感，肌痛、背痛肢体疼痛等骨骼肌肉疾病，糖尿病，过敏反应 (皮疹、湿疹、红斑、荨麻疹)。

阿利西尤单抗：注射部位反应（红斑痒、肿胀、疼痛）瘙痒，上呼吸道症状（咽痛、流涕、喷嚏），流感样疾病过敏反应。

托莱西单抗：注射部位反应（出血、红斑），过敏反应（荨麻疹）、肌痛、上呼吸道感染、血压升高等。

英克司兰：注射部位不良事件，可能出现注射部位疼痛、红斑或皮疹等。

八、药物间相互作用

依洛尤单抗：合并使用他汀类药物的患者中，观察到本品清除率上升大约 20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高 PCSK9 浓度引起，这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

阿利西尤单抗：预期对其他药品无药代动力学影响，对细胞色素 P450 酶也无影响。已知他汀类和其他调脂治疗可增加 PCSK9 蛋白（即阿利西尤单抗的靶点）的产生。这导致靶点介导的清除率增加以及阿利西尤单抗的全身暴露量减少。与阿利西尤单抗单药治疗相比，与他汀类、依折麦布和非诺贝特联合用药时，阿利西尤单抗的暴露量分别降低 40％、15％和 35％左右。然而，如果阿利西尤单抗以每两周一次给药，那么在给药间隔期间 LDL-C 降低情况可维持。

托莱西单抗：尚未开展正式的药物相互作用研究。基于群体药代动力学分析，他汀类药物、依折麦布可能对本品药代动力学无显著影响。

英克司兰：本品不是细胞色素 P450 酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂，也不属于常见药物转运蛋白的底物或细胞色素 P450 酶的底物。因此，预计本品与其他药品不存在具有临床意义的相互作用。

九、漏用给药方案

依洛尤单抗：1）在错过给药那天起的 7 天内应及时给药，并继续使用原用药计划。2）若 7 天之内没有给予每两周 1 次的用药，则应等待至原计划的下一次给药。3）若 7 天之内没有给予每月 1 次的用药则应及时给药，并根据此日期开始新的给药计划。

阿利西尤单抗：应尽快给药，然后按照原计划重新开始治疗。

托莱西单抗：如果在相应给药方案下错过一次给药，评估错过用药时间，进行后续治疗：

英克司兰：如果发现漏用药物：若晚于原计划给药时间在 3 个月内，则应及时给药，并根据原给药计划继续给药；若晚于原计划给药时间超过 3 个月，则应开始新的给药方案，即进行首次给药，在 3 个月时再次给药，然后每 6 个月给药一次。

如果从 PCSK9 抑制剂转换为本品治疗：本品可以在 PCSK9 抑制剂末次给药后马上给药。为了维持降 LDL-C 作用，建议在 PCSK9 抑制剂末次给药后 2 周内给予本品进行治疗。

来源 内分泌时间、药盾公益、浙肿药师综合整理