慢乙肝打干扰素 如何应对不良反应

干扰素具有最高的“大三阳”转“小三阳”比例,且疗程固定,但其缺点是不良反应较多:最常见的是流感样症候群,注射后出现发热、全身酸痛、头疼、恶心等;90%以上的人会出现白细胞、血小板的降低;很多人在注射完干扰素后会出现情绪波动……

本期访谈嘉宾:封波 北京大学人民医院 肝病研究所 副主任医师、副教授

干扰素的普通和长效之分

访谈全文

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封波教授:各位好,我是来自北京大学人民医院、北京大学肝病研究所的封波,很高兴能够有机会跟大家一块交流关于干扰素在乙型肝炎当中应用的话题。

好大夫在线:欢迎封教授的到来!

好大夫在线:首先,请问干扰素有哪几种类型?

封波教授:实际上,干扰素有很多分类方法,最常用的是把干扰素分为I型、II型和III型。I型干扰素包括α干扰素和β干扰素,II型还包括γ干扰素,III型有λ干扰素。临床上最常用的是另外一种分类方法,是根据干扰素的抗原性把干扰素分为α、β、γ干扰素。α干扰素又根据它的氨基酸序列的差异分为不少的亚型,比如临床上常用的α1、α2、α3等,另外再根据氨基酸一些微细的差异,将其进一步分为1a、1b,2a、2b、2c等。

好大夫在线:患者平时所说的长效干扰素和普通干扰素,又如何理解?

封波教授:长效干扰素和普通干扰素,是跟它的分子大小和结构有关系的,普通干扰素就是长度大概为156个氨基酸的多肽,代谢很快,半衰期大概是4-8小时(即4-8小时即可代谢掉一半)。但是,长效干扰素是普通干扰素的基础上又加了一个聚乙二醇大分子,它的代谢速度减慢,半衰期可以长达40-100小时。因此,普通干扰素需要隔日打一次,甚至每日都要打一次才能维持比较好的血药浓度;而长效干扰素却可以168小时打一次,即1周左右的时间仍能在血液中维持较高的浓度。

好大夫在线:两种干扰素在治疗慢乙肝的疗效方面有何区别?

封波教授:疗效方面是有差异的。普通干扰素因为代谢比较快,即使隔日打一次,其血药浓度也会存在高峰和低谷的问题。当血药浓度位于高峰的时候,其抗病毒效果就会比较好;当处于低谷的时候,其效果就会比较差。

然而,聚乙二醇干扰素半衰期比较长,在一周的时间都可以保持比较高的浓度。因此,长效干扰素维持抗病毒的效果比普通干扰素持久。临床研究发现,长效干扰素比普通干扰素的抗病毒效果大概能提高10%左右。

好大夫在线:此外,提到干扰素还会分为300万、500万,这些数字是什么意思?500万一定比300万好吗?

封波教授:几百万是普通干扰素的单位,而长效干扰素的单位是微克。那么,数字大的就一定比小的好呢?一般来讲,干扰素的抗病毒作用和它的剂量相关,剂量越高其抗病毒效果 越好。但同时也会出现另外一个问题,剂量越高的话,其副作用就会越大。比如,在欧美国家,普通干扰素的应用剂量可以达到1000万,因为欧美人体格比较大,体重也比较高。但是,针对中国的乙肝患者,一般选用300万-500万的类型。

好大夫在线:干扰素是不是还有不同的品牌?有的患者说,回到老家后,原来的牌子买不到了,换个牌子受影响吗?

封波教授:按道理来讲,从一个品牌换到另一个品牌,干扰素的抗病毒效果应该没有变化。除非两种品牌的干扰素生产工艺不同,引起的不良反应的程度不同。这些不良反应不是干扰素本身引起的,而是生产过程中混杂的其他因素导致的。但这仅从理论上说如此,因为具体有无影响,影响多大,没有人做过这方面的研究,没有循证医学证据。

好大夫在线:如果需要更换的话,是不是类型也保持一致?普通和长效之间能否更换?

封波教授:从普通干扰素换到长效干扰素,在临床上,还是比较常见的。因为普通干扰素抗乙肝病毒的效果不是太好,而聚乙二醇干扰素具有更强的抗病毒作用,因此,患者可以尝试换用长效干扰素。关于这一点,在丙肝的治疗上特别明显。

由聚乙二醇干扰素换为普通干扰素,按道理来讲,并不主张。除非是特殊情况,例如经济因素,但从医疗角度并不主张这样更换。

好大夫在线:在费用方面,长效干扰素和普通干扰素有何区别呢?

封波教授:国产普通干扰素的价格一般一针在50-60元人民币,一年下来,包括检查,大概为1万人民币左右;应用聚乙二醇干扰素一年的话,包括检查费用,大概为5万-6万。两者之间的价格差距还是很大的。

好大夫在线:干扰素有国产和进口之分,二者有区别吗?

封波教授:目前,长效干扰素仅有进口的,市面上没有国产的长效干扰素,而普通干扰素有很多国产品牌。一般而言,如果没有经济方面的因素的话,我们会推荐患者使用长效干扰素。此外,国产的长效干扰素马上要上市了,现在正处于三期临床试验阶段。

好大夫在线:您刚才提到,应用干扰素的过程中需要进行检查。患者需要做哪些检查呢?

封波教授:相对来讲,干扰素的不良反应很多,因此,应用干扰素之前,医生会对患者进行全面的评估,如肝功能的状态、精神状态、既往病史(有无糖尿病、高血压、心脏病,以及甲状腺疾病和其它自身免疫疾病等)等。根据这些情况,我们来评估患者到底是否适合进行干扰素治疗,或者说,现在不适合,但调整以后可以进行干扰素治疗。

好大夫在线:哪些患者不能应用干扰素治疗?

封波教授:干扰素治疗有绝对禁忌证和相对禁忌证。正处于妊娠期的女性绝对不能打干扰素;失代偿期的肝硬化也是干扰素的禁忌证;患有严重精神疾病的患者,如严重抑郁、躁狂的情况下,也不能应用干扰素治疗;一些控制不好的严重的自身免疫性疾病患者,暂时也不能应用干扰素。

还有一些情况是干扰素的相对禁忌证,如控制不良的高血压或糖尿病患者,或本身白细胞、血小板偏低的患者。这些相对禁忌的患者需要根据情况调整以后再进行治疗。

好大夫在线:在应用干扰素的过程中,要做哪些检查?

封波教授:除了治疗前的评价,治疗过程当中按照要求进行监测也是非常重要的。监测什么呢?

首先,在应用干扰素的第一个月,主张每1-2周查一次血常规,了解白细胞、血小板的情况,因为干扰素对白细胞、血小板的影响很大,有人可能会出现急剧降低。等到情况稳定后,间隔时间可以拉长,可以每四周查一次。

其次,前三个月要每个月检查肝功能,即各项生化检测。稳定之后,可以三个月查一次。第三,要复查乙肝病毒学指标,即乙肝五项、病毒DNA等,这项检查不用太频繁,大概每3个月查一次。

第四,监测其他的不良反应,如三个月查一次甲状腺,以及一些自身抗体、心电图等检查。此外,患者还要每半年查一次B超、甲胎蛋白。

好大夫在线:在注射干扰素的过程中,同时服用核苷类似物,效果会不会更好?

封波教授:实际上,很多年以前,就有人尝试将两种药物联用来提高抗病毒治疗的疗效。由于干扰素抗病毒治疗有一个预测指标,即抗病毒之前病毒载量越少,抗病毒治疗效果越好。因此,有人想用核苷类似物将病毒降低到很低水平后,再打干扰素。然而,想归想。事实上,临床试验并没有发现这样做更有优势。

此外,也有人将干扰素和核苷类似物同时联合应用,或者先用干扰素再用核苷类似物。这些实验各自有各自的道理,但到目前为止,均没有充足的证据说明联合治疗会比单药治疗的效果更好。

目前,我们国家一些重大的科研专项或课题,仍在探索如何组合可以提高疗效。就现在所知,干扰素和替比夫定是不能联合使用的,因为这两种药联用会明显增加周围神经病变的可能,其他的联合仍在尝试中。

好大夫在线:有些患者说,在刚开始打干扰素的时候会有一些感冒的症状。这个常见吗?需要特殊处理吗?

封波教授:干扰素有很多不良反应,最常见的就是流感样症候群。什么是流感样症候群?顾名思义,就是像流感一样出现发热、全身酸痛、头疼、恶心。一般而言,在注射完干扰素后的2-6小时后会出现这些症状,而在4小时后会慢慢恢复。当然不同的患者情况也不同,有的人症状明显甚至会高烧39度以上,而有的人仅仅是感觉发冷。

大概90%以上的患者都会出现流感样症候群,但是90%以上的患者都能自己扛过去,无需处理。只有少数人需要干预,如应用一些非甾体类的消炎药缓解症状。

此外,还有一个办法就是可以在睡前注射干扰素,这样晚上睡一夜,第二天可以恢复。

好大夫在线:这种流感样症候群,是每次打完干扰素都会出现,还仅仅是注射干扰素的前几个月出现?

封波教授:一般情况下,第一针症状最明显,程度也比较严重,持续时间也比较长。但第二针、第三针之后,慢慢地,不良反应会越来越少,基本就会平稳。

好大夫在线:此外,有些患者还会出现恶心、呕吐,这些症状常见吗?需要处理吗?

封波教授:对,恶心、呕吐也比较常见,这个也和干扰素有关系。但相对来讲,干扰素的消化道反应不像流感样症候群那么多。消化道的症状在应用干扰素治疗丙肝的过程中比较常见,因为丙肝抗病毒过程中除了应用干扰素外还会联合应用利巴韦林,而利巴韦林会有明显的消化道反应。

好大夫在线:打干扰素后,有的患者查血常规后会发现白细胞、血小板降低,为什么呢?需不需处理?

封波教授:干扰素对红细胞影响不大,影响比较大的是白细胞和血小板,而白细胞中影响最大的是中性粒细胞。在应用干扰素的过程中,90%以上的人会出现白细胞、血小板的降低,只是不同的患者降低的程度不一样,持续的时间也不一样。

需不需要处理,我们有一定的标准:如果粒细胞降到一定程度后,干扰素可能会减量;而如果再低到一定程度后,会应用一些粒细胞集落刺激因子来干预,如果能够将白细胞升上去,就可以继续维持干扰素的剂量和治疗;而粒细胞实在升不去的情况,可能就会停药。

血小板如果低于5万(正常值为5万-10万),可能要应用一些药物来干预,尽量维持干扰素的高剂量;但如果血小板降得太低,如低于3万,可能就会考虑停止注射干扰素。

好大夫在线:需要吃药升白细胞或血小板的人多吗?

封波教授:不多,尽管有降低,我们一般通过调整聚乙二醇干扰素的剂量,从而维持较好的水平。真正需要应用集落刺激因子干预白细胞、血小板生成的患者相对较少,涉及到停药的更是比较少。

好大夫在线:有的患者说打完干扰素后,情绪会有很大的波动,是否如此?

封波教授:干扰素是一种细胞因子,可能对脑的一些代谢过程有影响,因此会引起一些精神方面的问题。一般而言,男性在打完干扰素后会容易烦躁,甚至出现躁狂、脾气特别大,动不动就拍桌子、摔碗;女性容易出现抑郁,甚至有个别人会出现自杀的念头。

因此,在治疗前,我们一定会跟病人详细沟通,询问有无精神方面的病史和家族史,这是重要的评价。并且,医生还会告诉患者治疗过程当中可能会出现的问题,并嘱咐患者,问题严重时一定要咨询医生。

对于程度较轻的情况,可以为患者进行一定的心理安慰,但对于比较严重的躁狂、抑郁的病人,可能就需要精神科医生来干预了,甚至用到药物。而对于特别严重的情况,则可能停止干扰素注射。

好大夫在线:出现精神症状的患者多不多?

封波教授:出现精神方面的症状不少,主要是情绪方面,如本来活跃的变得抑郁了,或者晚上睡眠质量变差等。真正出现严重精神性疾病的很少,极端到有自杀倾向的患者更是非常少。

好大夫在线:这些情绪变化,在干扰素停药之后,是不是会改善?

封波教授:上面所提到的所有干扰素的不良反应,包括流感样症候群、血小板降低、白细胞降低,以及情绪改变等,在停药之后都能恢复。

好大夫在线:在患者中,有一种这样的说法:“干扰素的不良反应越剧烈,效果也就越明显”。这种说法有依据吗?

封波教授:在患者之中,的确有这种说法,如果没有不良反应,说明抗病毒效果不好,而如果不良反应剧烈就说明你的效果是好的。然而,事实上,在衡量、预测干扰素抗病毒治疗效果的众多因素之中,并没有这一条。通过不良反应的轻重来预测治疗效果并无根据。

好大夫在线:一般患者都知道口服抗病毒药物需要长期吃不能轻易停,那么,打干扰素要多长时间呢?

封波教授:口服核苷类药物的抗病毒效果很好,乙肝病毒DNA转阴快,并且应用方便。但是,它的问题在于需要长时间治疗,可能三年,也可能十年以上。干扰素最大的好处是有固定的疗程,一般干扰素治疗一年,或效果较好的延长到一年半或两年。但不管是否延长,干扰素治疗都有固定的疗程,可以停药。

好大夫在线:如果在打干扰素的过程中,没到一年的时候,大三阳就转小三阳了,各项指标都达标了,可以提前停药吗?

封波教授:这种情况不建议停下来。因为打干扰素的目标,不但是要求大三阳转小三阳,我们还希望追求一个更好的效果。什么是更好的效果?我们希望表面抗原转阴。如果能达到这一点,我们就说患者获得了“金牌”。

在抗病毒治疗过程中,根据治疗效果,我们有金银铜牌的说法。其中,铜牌仅仅是DNA转阴、肝功能稳定;银牌是大三阳转小三阳;金牌就是出现表面抗原转阴。如果短期内就出现大三阳转小三阳,这个时候,我们就会对治疗效果更有信心,密切监测表面抗原水平的变化,观察患者是否有表面抗原转阴的可能。

好大夫在线:治疗后,获得金银铜牌的比例是多少?

封波教授:金牌一般很难拿到,有临床试验发现,正规干扰素治疗一年,停药半年后,大概有3%的人会出现表面抗原的阴转;停药一年后,可以达到8%。

e抗原阳性的大三阳患者经过标准的长效干扰素治疗一年停药半年后,出现银牌(即大三阳转小三阳)的比例大概是40%左右,但也有人说是34%(不同的临床试验存在差异);停药一年后大三阳转小三阳的比例大概在43%左右。为什么停药半年,甚至一年后转阴率会增高呢?因为干扰素存在后续反应,治疗结束后还对人体存在免疫调节的后续作用,所以,停药后仍会发挥作用。

获得铜牌的患者是最多的了,即病毒量下降、肝功能稳定。

好大夫在线:如果患者打够一年之后,没有出现银牌,还需要再继续打吗?

封波教授:不需要继续打了。如果注射干扰素半年后,e抗原没有明显下降,HBV DNA水平较注射前下降不到2 log(即在治疗前HBV DNA水平的1/100以上),我们可能会建议他不要继续干扰素抗病毒治疗了;如果注射一年后都没有变化,这个时候建议患者考虑核苷类药物抗病毒治疗。

好大夫在线:哪些情况是满一年后还需要继续打?

封波教授:如果打了半年后,我们发现抗病毒治疗的苗头很好:e抗原水平下降,甚至出现e抗体,同时表面抗原明显下降。这时,我们会鼓励患者继续注射。

好大夫在线:一般情况下,患者打够一年就可以了?

封波教授:是的。

好大夫在线:患者可以自己在家打干扰素吗?

封波教授:完全可以。现在很多干扰素是预充式的,类似于胰岛素笔,药已经在针管里了,直接注射就可以了。所以,护士教一两遍之后,患者就完全可以自己在家注射了。

好大夫在线:注射的部位是什么,是肚皮还是屁股呢?

封波教授:干扰素一般是皮下注射,主要的注射部位是腹部(肚皮)或大腿内侧。打屁股是肌肉注射,一般不采取。一般腹部注射比较容易操作,患者可以一只手捏着肚皮,一手打下去。一般针都比较短,注射也比较安全。

好大夫在线:有患者说,打针多了,肚皮会出现硬结。是否如此?

封波教授:是这样的,注射时间长了后,局部会出现硬结、发红。(也有人仅仅几针就会出现)如何来避免这个问题?一般可以采取不同的部位注射,这次打这儿,下次换个部位。另外,打针之前可以适当冷敷,可以降低局部的不良反应。一般而言,皮肤的反应不少见,但程度往往比较轻。此外,在注射过程中,患者一定要用碘消毒,警惕消毒不严格引起的感染。

好大夫在线:具体的注射细节,患者可以跟护士学和和沟通?

封波教授:在最开始学的时候,我们建议患者一定要认真看护士是怎么操作的。然后,一定要在护士的指导下操作一两次,而不是看完之后直接回家操作。

好大夫在线:干扰素带回家之后,是不是一定要放在冰箱?

封波教授:一定要放在冰箱冷藏。现在医保规定,慢性乙型肝炎的病人可以带一个月的药回家。长效干扰素可以一周打一针,一个月可以带回家4针。因为干扰素是生物制剂,只有在0-4度才能保持它的活性,温度越高,活性丧失的越快。此外,还需要警惕千万不能冷冻,冻了之后再化开,也会大大影响治疗效果。

好大夫在线:普通干扰素注射频率比较高,是不是带回家的药也比较多?

封波教授:我们一般不主张患者带太多的药回家。为什么?我们会担心,干扰素在家储存的过程中出现问题,比如冰箱坏了,或者某些农村地区电不稳定等。

好大夫在线:干扰素需要几天打一次?

封波教授:长效干扰素需要一周打一针,普通干扰素需要隔日打一次或每周打三次。针对普通干扰素,有人曾尝试在最初的1-2周每天注射,之后再改为隔日一次或每周三次。但目前仍没有这方面的循证医学证据证明这种注射方式可以获得更好的效果。

好大夫在线 :非常感谢封教授的精彩讲解,您能介绍下您的出诊时间吗?

封波教授:我们北大人民医院分白塔寺院区和西直门院区,我是在西直门院区,出诊时间是周一上午和周二上午。

好大夫在线 :再次感谢封教授的到来,我们下期节目再会。

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