腺体肿大总是复发
警惕IgG4相关疾病

IgG4相关疾病常见的受累部位主要是胰腺、颌下腺、腮腺、泪腺、腹膜后。患者出现类似肿瘤的占位性的病变;血清学检查发现IgG4明显升高,病理检查是炎症样的表现;或者起初怀疑是肿瘤,但切除后发现不是肿瘤是炎症,这种情况下要再仔细考虑是不是这种疾病。

本期访谈嘉宾: 刘燕鹰 北京大学人民医院 风湿免疫科 副主任医师

什么是IgG4相关疾病?

访谈全文

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好大夫在线:IgG4相关疾病是一种什么病,它的发病率高吗,多见于哪类人群?

刘燕鹰大夫:IgG4相关疾病的患者会出现腮帮子肿、下颌肿、眼皮上面肿,或长个疙瘩;有些患者起病会出现全身黄染、眼睛也黄,拍片子或做CT会发现身体某个部位出现占位性病变,我们叫类肿瘤样病变;另外,这部分患者通常血清检查会发现IgG4水平升高,在肿大的器官组织中取标本显微镜下观察,可以看到纤维化、硬化的改变;这部分组织中还可以看到IgG4染色阳性的浆细胞浸润(即提示有炎症)。IgG4相关疾病可以侵犯全身多个器官和系统,基本上从头到脚,从皮肤到内脏,各个系统都可以受累。它的易感人群多见于男性,老年人更多一些,平均发病年龄在61岁左右。

由于近几年才开始认识这种疾病,所以还没有做过大规模的流行病学调查。总结这几年的病例报道,估算本病发病率大概在十万分之六,但其实这个数字远远低于真实的发病率。因为临床医生以及患者对它认识不足,误诊漏诊广泛存在,所以迄今,很难有一个相对准确的患病数字。

好大夫在线:IgG4相关疾病的发病原因是什么?

刘燕鹰大夫:遗传、环境、免疫三大因素都在IgG4相关疾病发病当中起着重要的作用,因此很难说哪个因素更占优势;目前对疾病认识相对粗浅,更进一步的发病机制研究还在进行中。

好大夫在线:这种疾病会对哪些器官造成危害?

刘燕鹰大夫:这个病可以累及全身各个系统,根据受累部位的不同,IgG4相关疾病的临床表现也不同,给患者带来的危害也不一样。比如只是出现皮肤搔痒、红肿、结节硬块,这就是皮肤性的,不会对生命造成威胁;如果侵犯到重要脏器,比如冠状动脉,会像冠心病心绞痛发作一样,随时可以出现猝死;再有,如果累及主动脉,可以出现主动脉瘤、主动脉周围炎等等,这些都可以危及生命。

好大夫在线:如果IgG4相关疾病诊断不明确就着手治疗,是否可以治愈,是否容易复发?

刘燕鹰大夫:假如没有明确诊断IgG4相关疾病的话,就谈不上下一步的治疗,这与其它疾病有所区别。比方说如果误诊为肿瘤,很可能患者会做一个大范围的手术切除,但对IgG4相关疾病来讲,这个手术是不必要的。尤其这个病有时跟胰腺癌很难鉴别,比如有些患者出现黄疸,做了CT发现是胰头占位,出现这种情况可能有些大夫立刻会做胰十二指肠切除,这是个很大的手术;结果术后却发现并不是肿瘤,只是慢性炎症导致。这就说明IgG4相关疾病及时准确的诊断对今后的治疗有着很大的帮助。

好大夫在线:非常感谢刘老师对于IgG4相关疾病的整体介绍,现在我们看一些具体的病例。以下是患者在好大夫在线上咨询的实际问题,希望刘老师能够为患者详细分析一下。

案例一:患者男,皮肤、眼睛发黄,腰困,眼睛老流泪,小便赤黄,发现皮肤黄后立即住院检查,只是说胆道由于胰腺头肿大而堵塞,引发黄疸。住院一直输液,使用舒肝宁、12种复合维生素、注射用生长抑素等药,但是效果一直不理想,医生怀疑是IgG4。

案例二:患者男,Ca199、Ca242初筛较高,10天后下降。因糖尿病入内分泌科住院,核磁检查发现囊肾肿及胰腺肿大,怀疑自身免疫性胰腺炎,胰腺炎未用药。

好大夫在线:IgG4相关疾病导致的自身免疫性胰腺炎跟常见的胰腺炎或者胰腺癌有什么区别?

刘燕鹰大夫:本例患者出现黄疸,影像学上能看到明显的胰头占位,这时一定要和胰腺癌相鉴别。众所周知,胰腺癌是一个恶性度很高的疾病,病程短的患者可能只能生存几个月,所以一定要尽快排查肿瘤的可能。病理活检对这类患者的诊断很有意义,它可以排除肿瘤,如果提示是IgG4相关疾病,有可能用一些激素及免疫抑制剂,很快可以使病情得到缓解。

IgG4相关疾病导致的自身免疫性胰腺炎和我们常见的胰腺炎肯定有区别,常见的胰腺炎通常是有诱因的:比如长期的胆道梗阻、胆囊结石、胆囊炎、暴饮暴食、长期饮酒,还有急性胰腺炎反复发作导致的慢性胰腺炎等。IgG4相关疾病导致的胰腺炎通常没有这些诱因,而且患者会逐渐出现梗阻性的黄疸的症状。

好大夫在线:IgG4的患者是否都会出现胰腺肿大?使用治疗胰腺炎的药有没有效果?

刘燕鹰大夫:胰腺只是很常见的一个受累脏器,并不一定所有的患者都会出现腺体肿大;如果是IgG4相关的胰腺炎,用治疗普通胰腺炎的药物是无明显疗效的。

案例三:患者女,两年前发现左眼睑肿大,CT示泪腺增大,经眼科注射曲安奈德后好转。8个月前发现颌下腺及周围淋巴结增大,颈静脉间隙淋巴结及纵膈淋巴结均有增大。颌下腺及淋巴结病理:1、左颌下腺良性淋巴上皮病 2、左颌下淋巴结反应性增生。自身抗体检测IgG4:3710mg/L(参考范围80-1400),其余项均正常。既往过敏性鼻炎30年,继发哮喘3年。

案例四:患者女,半年前出现明显消瘦,不爱吃东西,全身无力等症状。之前患者有哮喘,鼻炎,糖尿病,高血压,并出现眼睑肿大;三个月前因哮喘住院,在检查过程中发现胰腺形态饱满,双肾盂积水,肺部小结节。住院期间,经检测患者各种免疫指标均出现异常,IgG、IgE、风湿因子等明显升高,肝功能异常。PET-CT提示患者全身多处淋巴结肿大,取左腋下淋巴结做活检,病理提示可符合castleman病。因不能确诊,于是换其他医院重新做了一次,反馈的结果是:淋巴结淋巴组织增生,伴有多量多克隆浆细胞浸润。IgG亚类检查提示IgG4明显升高(达到65400)。

好大夫在线:IgG4相关疾病是不是都会出现上述的眼睑或者泪腺的腺体肿大?

刘燕鹰大夫:IgG4相关疾病出现腺体肿大的几率还是很高的,最常见的就是颌下腺,50%以上的患者可能下颌会长出来一个疙瘩,有的人可能两侧对称出现,部分病例单侧先出现,数年后对侧再出现;腮腺也很容易出现肿大,我们知道小孩很容易得腮腺炎,而要是成年人腮腺炎反复发作,需要警惕IgG4相关疾病;还有的人出现明显的泪腺肿胀,这在IgG4疾病中也很常见。这两个患者基本可以诊断是IgG4相关疾病,首先是常见脏器的受累,而且确实出现了血清IgG4的明显升高,尤其是第二个患者IgG4达到了六万多,这是个很高的水平。

这时候需要结合病理诊断,第一个患者已经做了病理,但是没有做免疫组化,没有做IgG和IgG4染色。我建议这两个患者加做病理,看看有没有IgG4特征性病理表现。

刘燕鹰大夫:在门诊或者病房看到很多IgG4相关疾病的患者,曾经做过几次腮腺肿大切除,印象最深的一个患者做过七次切除:腮腺右侧切了两次,左侧切了一次,颌下腺切了两次,泪腺切了两次。当时医生不了解这个病,总怕患者长肿瘤,肿了就切。但多次病理都提示是慢性炎症,假如及早认识这个病,早期使用激素和免疫抑制剂,患者不会反复出现腺体肿大的问题,也会免去多次手术之苦。

好大夫在线:除了IgG4相关疾病,还有哪些常见的原因可以造成泪腺、颌下腺肿大?

刘燕鹰大夫:普通的炎症比如腮腺炎就可以出现这种情况,再有就是肿瘤,有良性,也有恶性,做病理很容易分辨。

好大夫在线:肿大部位切除后容易复发,是不是就要考虑可能是IgG4相关疾病?

刘燕鹰大夫:这还是有提示意义吧。关键看肿物切除后的病理是不是支持IgG4相关疾病。

好大夫在线:IgG4免疫相关疾病还会造成哪些类风湿因子或者免疫球蛋白的改变?

刘燕鹰大夫:通常情况下可以出现IgG升高,当然还会出现血清IgE的升高。IgE是一个跟过敏密切相关的免疫球蛋白。我们看到两个患者都有过敏性鼻炎、哮喘的疾病,30%以上的IgG4相关疾病患者都可能出现过敏问题。所以有一部分学者曾认为这是一个过敏性疾病,当然现在逐渐认识到它是一种由于免疫细胞异常活化造成的疾病。

患者可以出现类风湿因子的阳性,但是通常都是低滴度,很少会出现高滴度阳性;再有,这部分患者会出现抗核抗体的阳性,但也是低滴度的阳性;有的患者会出现补体C3、C4明显降低,这也是帮助我们诊断以及判断病情活动度很好的指标。

案例五:患者男,于11月初在常规体检时,提示右肾及右输尿管积水,做了MRU检查,认为腹膜后纤维化可能性存在,并建议检查MRI平扫及动态增强。由于他近两年荨麻疹,放射科担心有过敏反应,未做检查。后来经CT平扫,泌尿外科初步诊断是腹膜后纤维化,建议留置双J管,并就诊于风湿免疫科。风湿科一个月后收治入院,经PET检查,排除肿瘤,IgG4指标高,达234,认为是由于IgG4水平高引起的腹膜后纤维化,已经采用激素及免疫抑制剂开始治疗。

案例六:患者男,发烧的时候肾区位置腰疼,B超和CT都检查不出来,但是肌酐高,做spect检查报告说是双肾肾小球滤过率轻度下降,左肾47.66.右肾39.91.双侧上尿路排泄明显异常平缓,考虑与肾实质功能轻微受损相关。这几个月总是间断性发烧,医院查不出发烧的原因,诊断为IgG4相关疾病,肾脏和肠道受损,肾穿说是光镜下见肾小管间质内大量细胞聚集,主要为淋巴细胞,间质纤维化,肾小管萎缩。IgG4有5000,其他指标基本正常。

好大夫在线:IgG4相关疾病和其它病因造成的腹膜后纤维化有什么区别?常规的B超或者CT、核磁能不能鉴别?

刘燕鹰大夫:IgG4相关疾病和其它原因造成的腹膜后纤维化没有明显的症状区别。患者都可能出现背痛、腰痛,或者上腹部、中腹部的不适,没有特异的表现;有些患者腹膜后纤维化会压迫输尿管,像第一个患者有肾积水,甚至有些患者出现明显的肾功能不全,但是这也跟其它的腹膜后纤维化造成的压迫症状没有明显区别;影像学上,B超、CT包括核磁看到的都是同样的腹膜后占位的表现。

但是可以看到,第一个病例除了腹膜后纤维化还有一些表现,就是反复的荨麻疹这种过敏症状,这个可以提示我们这个患者是不是还有IgG4相关的因素。腹膜后纤维化的原因很多,比方腹腔手术后的患者会出现腹膜后的粘连造成腹膜后纤维化,或者患者用一些治疗甲状腺疾病的药物,都有可能造成腹膜后纤维化。我们首先判断有没有导致腹膜后纤维化的其它原因,如果没有就要考虑是不是IgG4相关疾病造成的,这个时候就要提醒大夫做血清IgG4的检测,甚至腹膜后的病理穿刺。

好大夫在线:针对第二个病例来说,IgG4相关疾病导致的肾脏损害是否常见,通常有哪些特点,发烧是不是常见症状?

刘燕鹰大夫:IgG4相关疾病可以出现肾损害,通常是以肾小管间质病变为主。肾小管间质的病变临床会出现糖尿或尿液渗透压降低,或者有的患者出现肾小管酸中毒、尿的pH值变化,这些都是肾小管间质受损的表现。越来越多的报道认为,IgG4相关疾病也可以损害肾小球,出现蛋白尿、血尿,有些患者出现大量蛋白尿,甚至肾病综合征的表现——24小时尿蛋白大于3.5克。

发烧在IgG4相关疾病里不是很常见,我认为这个患者间断发烧需要除外其它引起发热的原因,需要进一步明确。

案例七:患者男,2010年发病,ALT190,AST120,GGT760,当时ALP没查。所有化验正常,2010年肝穿,发生过大块肝坏死,桥样坏死,已疤痕化。无特别发现。病理讲是药物肝(用过雄激素),2014年再肝穿无特别发现,轻度炎症,轻度淤积,胆管上表皮变性,无典型PBC改变。自2010年来一直以优思弗为基础,联合甘草制剂,无效,联合激素病情加重,联合硫唑嘌呤病情加重,MRCP肝硬化,脾大,胆管好的,胆囊多发结石。最近检查免疫球蛋白IgG4:12.7(0.03—1.40参考值)严重超标。免疫球蛋白IgG:21.10(7-16参考值)超标。自免肝别的生化指标正常,GGT700,ALP960.别的生化基本指标正常.麻烦您!说明什么问题?到底什么病?

好大夫在线:IgG4升高造成的自免肝有什么特点,通过肝功检查与病理穿刺能与药物性肝炎和常见的自免肝相鉴别么?

刘燕鹰大夫:IgG4导致的肝炎从临床表现上和其它类型的肝炎没有什么区别,但通过实验室检查可以发现免疫指标的异常,当然如果要鉴别还是需要做病理。自免肝可以出现肝细胞的界板(肝小叶边缘,肝细胞排列成环行的板状结构)炎症,而IgG4相关的肝病也可以出现界板炎,但在界板区能看到明确的IgG4染色阳性的浆细胞浸润,这是它的一个特点;另外IgG4相关疾病造成的自身免疫性肝炎甚至可以导致更重的肝细胞坏死,肝损伤更重,免疫球蛋白检查相对更高;而且IgG4相关疾病肝损伤很少单独出现,通常会和胰腺、胆道疾病并存。

好大夫在线:保肝药对于这种患者是不是治疗效果不是很好?

刘燕鹰大夫:是的,常规的保肝降酶药物对于患者只是对症治疗,但是起不到治本作用,还是需要使用激素和免疫抑制剂治疗。

案例八:患者男,IgG4和IgE指标都高于正常人很多,同时颌下淋巴结肿大,肺部间质性肺炎,淋巴结肿大,去年9月份医生说是多器官淋巴细胞增生症,服用泼尼松,开始6片,半月后减到3片,服用近半年后,IgG4指标减低到6(标准是2以下),IgE降低到500。我父亲没有风湿病,没有任何疼的表现,为什么要服用治疗风湿的药物呢,另外他IgE指标也高,IgG4总是反复,这是怎么回事?

好大夫在线:IgG4是不是会造成肺部损害,这些肺部损害有哪些特点?

刘燕鹰大夫:IgG4相关疾病的患者可以出现咳嗽,通常干咳为主,有的患者可能会出现喘息、活动后气短这些表现,与呼吸系统常见病没什么区别,单纯从胸片、CT很难发现是一个IgG4相关的肺病。如果单纯是肺部侵害,很难想到做血液的IgG4检测和肺部病理穿刺;但如果同时合并了其他常见的脏器受累,比如胰腺、颌下腺、腮腺、泪腺,会很容易想到是IgG4相关疾病的肺脏损害。IgG4相关疾病如果累及到肺部,影像上常见的是间质性肺炎,此外,还可以看到肺上出现类似于结节样的病变,这时需要和肺部肿瘤相鉴别;再有这种疾病从影像上还能看到肺部出现磨玻璃样改变。

另外需要注意到一点,淋巴结肿大在IgG4相关疾病中很常见,无论是浅表的淋巴结比如颈部、腋窝、腹股沟还是身体深在部位的淋巴结。有些患者即使没有浅表淋巴结肿大,做一个肺部或者腹部CT也能发现纵隔、胸腔或腹腔里淋巴结肿大的问题,这个淋巴结肿大和其它脏器受累是一样的,都应该是IgG4相关的淋巴结病。

案例九:患者女,右侧甲状腺可见1.6*1.0cm低回声团,左侧甲状腺可见0.5cm低回声团。未曾用药及任何治疗,有时感觉脖子发绉。一年前得了IgG4相关涎腺炎未治疗,今年4月份做了个切片为良性,后体检又发现双侧甲状腺占位。

案例十:患者男,两年前确诊垂体发炎,中枢性尿崩症;去年下颌下腺炎,手术切除;今年确诊腹膜纤维化,肾功能不全。住院期间,结合病史,医生怀疑是由于患者本身自身免疫系统疾病导致的一系列疾病,认为有可能为IgG-4免疫疾病引起。患者希望能够得到确切诊断。

好大夫在线:IgG4相关疾病是否会造成甲状腺结节以及神经系统的损害?

刘燕鹰大夫:这也是IgG4疾病常见的受累部位。首先看第一个案例,患者曾经有过IgG4相关的涎腺炎,也就是颌下腺和腮腺炎症、肿大,但是没有治疗,今年又出现了甲状腺占位。IgG4相关的甲状腺问题很常见,从超声上能够看到一些占位性的病变;IgG4相关的自身免疫性甲状腺炎,表现上与桥本氏甲状腺炎类似,但是进展会更快一些;而且做检查会发现,患者的抗甲状腺球蛋白抗体水平会高于普通的桥本氏甲状腺炎抗体水平,男性更多见一些。这个患者我建议先做一个活检穿刺,一定要告诉病理科加染IgG和IgG4;如果和涎腺炎是一个病,用激素和免疫抑制剂治疗是很好的,可避免做手术切除。

第二个案例患者垂体炎,中枢性尿崩症,这也是IgG4相关疾病常见的机体受损的症状;除了神经系统受累,他还有腹膜后纤维化和颌下腺的病变。

IgG4相关疾病既可以侵犯中枢神经系统也可以侵犯周围神经系统。中枢神经系统就是脑和脊髓,有些患者可以出现头疼,甚至会有一些颅神经受累,出现视物模糊、看东西双影等等;还有一些患者出现癫痫抽搐,再有一些患者会出现硬脑膜病变,肥厚性脑膜炎很常见,这也是IgG4相关疾病最常见的中枢神经系统损害。

还有一些患者出现脑实质病变,那么就可以出现肢体麻木、无力,活动障碍,有些患者表现可以像脑梗或是脑出血一样。如果出现周围神经系统受损,那么这些患者就可以出现肢端麻木,针刺样的疼痛、麻木无力。

好大夫在线:上面提到的诸多症状,IgG4相关疾病患者经常是只出现一两种,还是多种同时出现?

刘燕鹰大夫:不一定,有的患者会出现单纯的涎腺、颌下腺、腮腺肿大;有一部分患者是以涎腺表现为主,半年或者一两年之后出现其它部位受损,例如黄疸、腹膜后纤维化等,这些症状可以同时出现也可以先后出现,没有一个明确的顺序。研究表明,最常出现症状的部位是颌下腺,然后就是胰腺,再后就是腮腺、泪腺这些腺体,最后是腹膜后纤维化等其他脏器受累表现。

好大夫在线:患者出现上述哪些情况需要高度怀疑可能是IgG4相关疾病,需要去做排查?

刘燕鹰大夫:IgG4相关疾病常见的受累部位主要是胰腺、颌下腺、腮腺、泪腺、腹膜后,当然也有中枢神经系统、周围神经系统、甲状腺这些部位。患者出现类似肿瘤的占位性的病变;血清学检查发现IgG4明显升高,病理检查是炎症样的表现;或者疾病起初怀疑是肿瘤,但切除后发现不是肿瘤是炎症,这种情况下要再仔细考虑是不是IgG4相关疾病,需要让病理科再做IgG4染色。

好大夫在线:做检查发现IgG4升高是不是就能确定是这种疾病?

刘燕鹰大夫:不一定。IgG4升高不止见于IgG4相关疾病,有一些胰腺癌的患者也可以出现IgG4的轻度升高,淋巴瘤、ANCA相关小血管炎、castleman病、结节病都会导致IgG4升高,诊断时需要排除这些疾病。

好大夫在线:如果说患者检查发现IgG4不高,是不是就可以排除这种病?

刘燕鹰大夫:不是的,IgG4的检测与检验方法,检验人员的经验、操作等因素均有关。文献报道有20%—30%的患者血清IgG4是阴性的,这个比例还是挺高的,所以说IgG4阴性不能完全排除IgG4相关疾病。

好大夫在线:刚才您反复提到病理活检,是不是确诊一定要做病理活检?

刘燕鹰大夫:如果能取活检一定要做。这个病很容易和肿瘤混淆,首先外观上长得像肿瘤,影像学上有时候也很难区分,所以需要排除肿瘤的可能性。病理诊断是金标准,只有做了病理才能知道这个患者是肿瘤还是炎症。

好大夫在线:做了IgG4检查、做了病理活检,是否就可以完全确诊或者排除IgG4相关疾病?

刘燕鹰大夫:应该说是这样的,如果说有典型的临床表现,血液检查IgG4浓度升高,又有IgG4相关病理表现是可以确诊的。

好大夫在线:IgG4的检查包括它的病理活检是不是所有的医院都能做?

刘燕鹰大夫:据我了解应该不是这样,北京大学人民医院应该是国内开展血清IgG4检测及病理诊断最早的医院之一,迄今为止,全国应该也不会超过10家医院能开展该项目。

好大夫在线:如果要到北大人民医院就诊,是不是这两项检查需要重新做?

刘燕鹰大夫:对于IgG4检测我们需要评估患者就诊医院的检测方法,根据结果来看是否需要再次检测。为了避免重复活检,就诊时,患者要从原就诊医院病理科借来病理切片,并从蜡块标本上切白片(未经染色处理的病理组织薄片)10张到我们医院的病理科重新会诊或加染免疫组化。北大人民医院风湿免疫科联合医院的病理科以及检验科,成立了国内首家IgG4相关疾病的诊治团队,并先后派人到美国、日本专门学习本病的诊治,接诊及会诊了国内数百例患者,诊治的水平居国内前列,也积累了很多关于IgG4相关疾病的诊断和治疗经验。

好大夫在线:做IgG4血清学检查,检查前有哪些注意事项?

刘燕鹰大夫:没有特别的注意事项,如果怀疑这个病可以随时抽血、化验检查。

好大夫在线:这些检查是否需要预约,检查之后多少天能拿到结果?

刘燕鹰大夫:在北大人民医院,患者每天都可以取血,结果大概在周三下午能拿到;做病理检查需要病理科重新做IgG4染色,大概需要三、五个工作日。

好大夫在线:如果IgG4相关疾病患者想要网上咨询,应该上传哪些病历资料,重点描述什么?

刘燕鹰大夫:首先脏器的检查情况需要写清楚,有没有胰腺受累,腹膜后纤维化,有没有颌下腺、泪腺、腮腺肿大;做了哪些免疫指标的检查,结果是阳性还是阴性,如果阳性的话阳性值是多少,尤其是IgG4的浓度是多少,还有最重要的病理报告照片需要上传。

刘燕鹰医生出诊信息:

周一、周五下午,北京大学人民医院风湿免疫科门诊五层。

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出品:好大夫在线 | 采编:周亦川 | 制作:周亦川 |拍摄:蔡秀芳 |

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