晚期非小细胞肺癌

靶向药怎么选?

肺癌可以看成是一组病,里面包含了很多类型,如果肺癌患者需要进行靶向治疗,一定要找到它的驱动基因,针对该基因采用相应的靶向药物。如果肺癌患者没有驱动基因或者驱动基因状态不明确,这时进行靶向治疗可能反而有伤害,影响患者的生存期和生活质量。

本期访谈嘉宾:李峻岭 主任医师 医科院肿瘤医院 肿瘤内科

晚期非小细胞肺癌,靶向药怎么选?

访谈全文

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好大夫在线:晚期非小细胞肺癌,选择靶向药时需要考虑哪些因素?

李峻岭教授:现在肺癌的治疗已经进入个体化治疗时代,它的标志就是根据驱动基因来选择靶向治疗。目前比较常见的驱动基因是表皮生长因子受体,即EGFR。所谓靶向治疗就是一定要有驱动基因存在,才能针对这个基因选择靶向药物,EGFR驱动基因对应的靶向药物,是表皮生长因子受体拮抗剂,也称TKI类药物。

第二类常见的驱动基因是间变性淋巴瘤激酶,即ALK,其对应靶向药物就是ALK抑制剂。除了这两个驱动基因外,现在还发现了其他的驱动基因,如ROS1重排、RET重排、HER2 20号外显子插入突变,以及BRAFV600E突变等,目前都有相应的靶向药物进行治疗。

总而言之,肺癌可以看成是一组病,里面包含了很多类型,如果肺癌患者需要进行靶向治疗,一定要找到它的驱动基因,针对该基因采用相应的靶向药物。如果肺癌患者没有驱动基因或者驱动基因状态不明确,这时进行靶向治疗可能反而有伤害,影响患者的生存期和生活质量。

好大夫在线:有吸烟史的患者如何选择靶向药?

李峻岭教授:中国是一个吸烟大国,肺癌第一位的致病因素就是吸烟。然而,EGFR基因突变在吸烟的肺癌患者中,发生率稍微偏低。我们做过一些临床的流行病学调查发现,一个重度吸烟的肺癌患者,EGFR突变率大约为30%;如果患者不抽烟,且是一个女性肺腺癌患者,EGFR突变率大约为60%。

但是在临床上医生不能根据患者吸烟与否,来选择是否给患者进行靶向治疗。因为吸烟的患者中也有相当一部分存在驱动基因的改变,那么,对于这样的患者,也应该进行靶向治疗。

好大夫在线:男性和女性肺腺癌患者,选择的靶向药相同吗?

李峻岭教授:过去我们将亚裔、女性、不吸烟的肺腺癌患者认为是靶向治疗的优势人群,这些患者发生EGFR突变的概率比较高。临床上很多医生、患者以及家属比较关心,是否能够根据临床上的优势人群,不做基因检测就进行靶向治疗。事实上,现在不推荐。因为虽然女性发生EGFR突变的概率可能比男性高一些,但我们还是要进行基因检测。只要有基因突变,无论男女都需要做靶向治疗。

好大夫在线:对于EGFR突变患者,肺癌如果出现转移,如脑转移、骨转移等,用药是否有不同?

李峻岭教授:用药会有一些不同。医生给患者推荐某种药物,主要是基于医生自己对这种药物的熟悉程度。另外,也与患者对这种药物的耐受情况有关。此外,用药也和患者的病情有关,比如是否存在有症状的脑转移等。当出现有症状的脑转移时,我们希望用一些更容易突破血脑屏障的药物。

虽然存在一些细微的不同,但总体上如果患者存在EGFR突变,使用EGFR突变的TKI药物应该都是有效的。

好大夫在线:如果合并其他慢性病,如冠心病、糖尿病、慢阻肺、肾病、肝病等,跟靶向药会有冲突吗?可以用哪些药?

李峻岭教授:肺癌是老年人群比较多见的恶性肿瘤,随着年龄的增长,老年患者可能出现一系列伴随的疾病,比如心脑血管疾病、糖尿病、慢阻肺,或者其它的一些脏器功能受损等。在这种情况下,选药时要规避不良反应。

如果肺癌患者伴随慢阻肺,用TKI类的靶向药物有可能引起间质性肺疾病,所以尽量不用。另外,如果患者肝脏储备能力比较差,这时尽量不要选可能会加重肝脏负担的药物。目前临床上使用的多种第一代靶向药物中,它们的不良反应和耐受情况是有差别的。

好大夫在线:对于身体比较虚弱的患者,如高龄老人等,选药时需要注意什么吗?

李峻岭教授:中国逐渐进入老龄化时代,老年肺癌的发生率比较高。但通常我们不会只根据年龄因素,来决定给患者用什么治疗。一般我们会对老年患者进行综合分析,包括患者的耐受情况,以及伴随其他疾病的情况。

因为老年人的脏器储备功能比较差,所以可能在治疗的同时,要给老年患者更多的支持治疗,尽量减少老年患者各种脏器的负担。

好大夫在线:肺癌患者使用靶向药大约需要花费多少钱?

李峻岭教授:这是一个关于治疗经济学的问题,首先我们希望患者从治疗中能够受益。目前针对EGFR突变的TKI类靶向药物,其花费在12000~20000元/月。服药4~5个月时,如果患者的病情得到很好的控制,而且没有出现不可忍受的不良反应,这时可以申请慈善赠药,以后治疗的药物由慈善机构免费提供。

当然,每种EGFR-TKI靶向药物有相应的项目医生,患者需要找当地的项目医生,由他对患者的疾病进行评估,认为患者继续吃这种药是有好处的,才能申请慈善赠药。

好大夫在线:这些靶向药物能够医保报销吗?

李峻岭教授:有些省份的医保是可以报销的,例如新疆、内蒙古、广东等。但是,目前北京还没有将靶向药物纳入医保报销范畴。

好大夫在线:靶向药需要服用多久?中间可以间断吗?

李峻岭教授:事实上,靶向药物是不能随便停药的,如果某种靶向药对患者治疗有效,患者的耐受性也比较好,应该要一直吃下去。靶向药停药的标准有两点:第一,患者疾病进展了,即这种药物对疾病控制已经没有作用了;第二,药物毒副反应太大,患者不能耐受。对于药物的耐受性是因人而异的,有些药物的不良反应是不停流眼泪;有的是脸上长皮疹;有的则是出现腹泻。当出现这些副反应,患者不能承受时,医生需要考虑停药或者减量,甚至换成另外一种副反应比较小的靶向药物。

好大夫在线:服用靶向药的过程中,为什么要做检查?

李峻岭教授:作为一个临床医生,治疗患者时要有一个整体的观念,即从头治到尾。那么,当患者从目前的治疗中获益时,医生如何知道呢?第一,询问患者自己的感受;第二,进行检查评估。而评估包括两方面:一方面是进行影像学检查,查看肿瘤是否缩小;另一方面则需要评估治疗的安全性,观察病人是否出现严重的不良反应,例如当患者出现肝损害时,可能需要停药。一般,服用靶向药过程中,我们平均每两个月给患者做一次评估。

好大夫在线:服用靶向药的过程中,需要做哪些检查?

李峻岭教授:检查包括两方面:一方面是影像学的检查,需要做脑部MRI、胸部CT等。因为随着治疗时间的延长,很多肺癌患者可能会出现颅内转移。由于大脑存在血脑屏障,药吃进去以后,穿过血脑屏障进入脑部后,浓度会偏低。因此,需要做上述影像学检查,评估是否发生了脑转移。另一方面,需要给患者抽血化验,查看脏器功能的情况。

好大夫在线:用药后如果效果不好,是否需要换药? 

李峻岭教授:用药后效果不好也需要个体化的评估。如果患者的整体病情控制得非常好,只是出现了脑膜转移或者颅内转移,这时建议患者继续服用靶向药物,但可能会给患者换一种进到颅内后浓度比较高的药物。如果患者颅内转移后出现症状,则要做局部的放射治疗;如果出现脑膜转移,则建议做鞘内注射。

好大夫在线:肺癌靶向治疗为什么会耐药?耐药的几率大吗?

李峻岭教授:肺癌靶向治疗,耐药的发生率基本上是100%。因为目前肺癌靶向治疗作用原理,就是抑制肿瘤的信号传导,造成肿瘤生长停滞、细胞萎缩或者坏死。然而,一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用,所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时,肿瘤细胞会自寻新的“生路”,选择其他通路合成自身生长所需要的物质,久而久之,分子靶向药物就失去了作用,从而产生耐药性。

实际上,靶向药治疗肿瘤的过程,也是肿瘤细胞逃避打击的过程。从某种意义上讲,经过多重治疗之后,筛选下来的肿瘤细胞,可能是非常顽固、十分耐药的。因此,就目前的靶向药物而言,耐药几乎一定会发生,只是时间长短不一样。有的原发性耐药,服药一个月后疾病就进展了;有的可能持续十年才会出现疾病进展。

另外,有些患者出现耐药的表现为肿瘤局部进展,这时做局部的处理即可;如果患者出现了有症状的、大面积的、快速的疾病进展,此时我们就需要调整治疗方案,不建议再继续这种靶向治疗。

好大夫在线:如何判断靶向药是否出现耐药?

李峻岭教授:目前判断耐药的标准有两条:第一,原有的肿瘤病灶增大,且超过一定的范围;第二,出现新的肿瘤病灶。两条中出现任何一条均可判断为耐药。

值得注意的是,现在临床上肿瘤耐药的评估还是按照过去使用化疗药物的评估标准,即根据肿瘤直径的大小改变,有无新的病灶出现等。但是在靶向治疗时代,如果患者原本肿块就已经很大,经过靶向治疗后肿块可能变得很小。所以,目前对于靶向治疗有效的评估,是按照和靶向治疗最佳疗效时相比,如果肿瘤长大了一点,但是比靶向治疗前体积还是小很多,这时说明患者疾病缓慢进展,此时仍然建议患者继续靶向治疗,直到出现一些症状再进行调整。

好大夫在线:出现耐药后,增加用药剂量有用吗?

李峻岭教授:增加用药剂量是治疗方法之一,如果靶向药物的浓度低,可能需要更多的药物浓度来抗衡肿瘤。现在发现,体重指数(BMI)偏高的患者,靶向治疗的疗效比体重指数偏低的要差一些,这可能和药物的浓度有关系。

好大夫在线:耐药后如何换药?

李峻岭教授:如果患者确实出现耐药,最好的方法就是再做一次病理活检,进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术,能够大概了解患者发生耐药的原因。比如EGFR突变患者服用靶向药后出现耐药,50%~60%是因为再次发生基因突变,这种突变为T790M突变,此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增,这时建议继续使用原来的靶向药物,再加上MET抑制剂。此外,还有一些患者会出现病理转化,比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌,这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。

好大夫在线:EGFR抑制剂有几种,如果对这几种靶向药都耐药了怎么办?这时候再用化疗还有效吗?

李峻岭教授:化疗是一种非常重要的治疗手段。如果患者的后续生存时间是30年,那么化疗应该贡献了10年时间,即化疗效果占总疗效的1/3。

然而,现在的问题是患者服用靶向药物后感觉非常好,每天只用吃一片药,而且没有打化疗时的不良反应,因此,潜意识里会尽量推迟做化疗的时间。但是,由于化疗毒副反应大,等患者真正接触化疗时,发现身体变得比较虚弱了,不能再承受化疗。因此,医患之间需要进行良好的沟通,在患者的身体状况还不错,但疾病已经进展需要化疗时,尽快将治疗方案转成化疗。因为化疗一段时间后,可能再次使用靶向药物仍然有效。

好大夫在线:靶向治疗是否能联合化疗使用?患者的生存期是否会延长?

李峻岭教授:之前有临床研究,将服用靶向药后疾病进展的肺癌患者分为两组,一组继续用靶向治疗,且在此基础上联合化疗。另一组不再使用靶向药物,直接进行化疗。目前为止,一些证据水平比较高,受到认可的临床研究显示,在靶向药出现耐药后,不推荐化疗和靶向药物同时使用。

好大夫在线:对于存在EGFR突变的患者,靶向药物是否能够与放疗同时进行?

李峻岭教授:目前正在做“靶向放疗”的尝试,即用靶向药代替全身化疗,来和放疗进行联合使用。我认为这是一个非常好的趋向,将来EGFR突变的患者,如果耐药后只是局部出现疾病进展,而且因为存在锁骨上对侧肺门淋巴结转移不适合做手术,身体又不能耐受同步放化疗,此时做靶向放疗是比较好的选择。

另外,当肺癌患者出现脑转移时,由于靶向药物能够通过血脑屏障,较高浓度进入脑部,这时靶向药联合放疗,两者之间有协同作用,能够促进疗效。

好大夫在线:抗血管生成药物是什么?EGFR抑制剂是否能够与抗血管生成药物联合使用?

李峻岭教授:抗血管生成药物是一种影响肿瘤微环境的药物,它的作用有三点:

第一,阻断了肿瘤的新生血管,使得肿瘤的营养供给被阻断了,这样肿瘤细胞就会缺乏营养,无法生长;

第二,肿瘤组织中的血管是杂乱无章的,抗血管生成药物可以使这些血管达到正常化;

第三,抗血管生成药物降低肿瘤间质(肿瘤组织中除了肿瘤细胞外的其他成分,包括血管、结缔组织等)的压力,使得全身的药物能够很好地进入肿瘤组织中,继而发挥作用。

目前一些临床研究提示,EGFR突变的患者,将EGFR抑制剂如厄洛替尼与抗血管生成药物贝伐单抗联合使用,患者从开始治疗到出现肿瘤扩大、转移的时间(即无进展生存期),可以达到一年半,因此这种联合治疗应该是一个非常好的苗头。但是这种联合治疗由于药物价格昂贵,病人要支付更多的费用。

好大夫在线:联合用药的副作用是否会增加?

李峻岭教授:联合用药后副作用肯定会增加,目前比较常用的抗血管生成药物,如贝伐单抗,在非常少的患者中能够引起高血压、出血和蛋白尿。因此,患者选择联合用药需要非常谨慎。

好大夫在线:抗血管生成药物联合培美曲塞治疗,是否有效?

李峻岭教授:目前对于非小细胞肺癌中的非鳞癌患者,化疗常常推荐使用培美曲塞和铂类药物联合使用。而如果患者没有抗血管生成药物的禁忌症,在此基础上再联合抗血管生成药物,可以使患者从开始治疗到出现肿瘤扩大、转移的时间(即无进展生存期)得到非常好的延长。

好大夫在线:找您看病或咨询,需要提供哪些资料?有什么注意事项?

李峻岭教授:患者最好能够把在当地做的所有检查都带过来,如病理报告是非常重要的。此外,患者之前治疗的方案和疗效等资料也尽量带来。

因为到我这儿来看病的很多患者,都是经过了多重治疗的,就诊时希望得到一个相对适合自身的治疗方案。而我则需要参考以前患者接触过的治疗来提供一个新的方案。如果我对患者以前的治疗不知道或者不太熟悉,很可能制定出一个患者以前用过的方案,这样患者就等于跑了冤枉路。

好大夫在线:您的出诊时间?

李峻岭教授:我的出诊时间是每周一上午出专家门诊,周五上午出特需门诊。每次门诊有5个转诊名额委托给好大夫在线,患者可以在好大夫在线上预约我的门诊。

出品:好大夫在线 | 策划:蔡秀芳 | 拍摄:王洁静 | 制作:蔡秀芳 | 设计:伍洲 |

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