维甲酸在骨髓增生异常综合征治疗中的应用

2018-07-02 11:40:17 来源:好大夫在线

作者:杨小飞 副主任医师 苏州大学附属第一医院

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndroms MDS)是起源于造血干细胞的髓系克隆性疾病,临床特点表现为髓系细胞发育异常,难治性血细胞减少及高风险向急性髓系白血病转化[1]

MDS的诊断依赖多种实验室技术的综合应用,其中骨髓细胞形态学和细胞遗传学检测是MDS诊断的核心。MDS是一组高度异质性疾病,根据疾病的不同时期及特点将MDS分为多种亚型,伴随对疾病认识的不断深入,对MDS亚型的分类也经历了多次改动,最新2016WHO关于髓系肿瘤分类中将MDS分为:MDS伴单系发育异常(MDS with single lineage dysplasiaMDS-SLD),MDS伴多系发育异常(MDS with multilineage dysplasiaMDS-MLD),MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS with ring sideroblastsMDS-RS),MDS伴单纯del(5q)MDS with isolated del(5q)),MDS伴原始细胞增多(MDS with excess blastsMDS-EB)[2]。

MDS患者的自然病程及预后相差很大,在治疗之前首先需要对MDS患者进行危险度分层,根据不同的危险分层采取不同的治疗策略。所谓危险分层就是根据患者血细胞减少的程度,原始细胞比例以及骨髓细胞遗传学的不同计算患者的预后积分,根据积分高低分为低危,中危,高危等。

应用最早也最广泛的是基于FAB分型的国际预后评分系统(IPSS[3]2012MDS预后国际工作组又对IPSS预后评分系统进行了修订,对染色体核型,原始细胞比例和血细胞减少程度进行了进一步细化分组积分[4]而基于WHO分类的预后积分体系(WPSS)作为一个时间连续性的评价系统,可在患者病程中的任何阶段对患者进行预后评估[5]

确定了患者的预后分组,接下来就要结合患者的年龄,体能状况,合并症,治疗依从性等制定具体的个体化的治疗措施。对于相对低危组MDS患者的治疗目标是改善造血,提高生活质量,而相对高危组MDS治疗目标为延缓疾病进展,延长生存及治愈。治疗措施包括:支持治疗,免疫调节,去甲基化药物,维甲酸治疗,化疗,异基因造血干细胞移植及免疫抑制治疗等。

维甲酸(ATRA)是一种与维生素A结构相似的物质,可通过维甲酸受体调控细胞的分化和增殖,是急性早幼粒细胞白血病的特异性靶向治疗药物。基于MDS患者同样存在造血细胞分化成熟障碍,正常造血细胞增生受抑,国内外学者应用维甲酸治疗MDS做了大量的研究。

研究显示,维甲酸除了可以抑制MDS恶性克隆细胞株增生并诱导其向成熟方向分化以外,还可以改变造血干细胞膜受体的数目和亲和力,增加其对G-CSFGM-CSFEPO的反应性,促进正常细胞集落生长[6]

A. Ganser等报道[7]联合应用维甲酸、G-CSFEPO及维生素E治疗17MDS患者(包括8例难治性贫血,2例难治性贫血伴有铁粒幼红细胞及7例难治性贫血伴有原始细胞增多)816周,所有患者中性粒细胞均有不同程度提升,5例患者血小板计数明显提升,其中4例血小板输注依赖患者有2例脱离输注,8例患者红系增生改善,其中3例患者血红蛋白明显上升,另外3例脱离红细胞输注,治疗过程简单方便,依从性好,副作用小。

Roberto Stasi[6]也证实维甲酸联合EPO对中低危MDS患者具有确切的疗效,但是最佳的使用剂量及方法还需要进一步探索。Andrea Kuendgen团队[8]Frauke Bellosa团队[9]还应有维甲酸联合丙戊酸钠治疗伴有原始细胞增多的中高危MDSMDS转化急性髓系白血病患者,也取得了较好的效果。

Wei Wu[10]最近报道,应用低剂量地西他滨联合维甲酸治疗31例不能耐受强化疗的髓系肿瘤患者(包含18例伴有原始细胞增多的MDS患者),总的缓解率达到58.1%,完全缓解率22.6%,中位总生存11月,2年的总生存26.6%,提示低剂量地西他滨联合维甲酸治疗对于此类不能耐受化疗的患者是一个很好的选择。

另外维甲酸治疗MDS应用安全,副作用少,常见副作用有口干,皮肤干燥,瘙痒,头痛等,大都能耐受。

总之,维甲酸因其独特的作用机制对MDS治疗具有独到的功效,但是临床在选择特定的MDS亚型患者及其联用不同的药物方面需要进一步探索,以期达到最好的治疗效果。

   参考文献

1. 中华医学会血液学分会, 骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识(2014年版) Chin J Hematol,2014;35(11): 1042-1048.

2. Daniel A. Arber,1 Attilio Orazi, Robert Hasserjian,et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia.Blood,2016;127(20): 2391-2405.

3. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood, 1997;89(6):2079-2088.

4. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes.Blood, 2012;120(12):2454-2465.

5. Malcovati L, Della Porta MG, Strupp C, et al. Impact of the degree of anemia on the outcome of patients with myelodysplastic syndrome and its integration into the WHO classification- based Prognostic Scoring System (WPSS).Haematologica, 2011;96(10):1433-1440.

6. Staso R,Brunetti M,Terzoli E,et a1.Sustained response to recombinant human erythropoietin and intermittent all-trails retinoic acid in patients with myelodysplastic syndromes.Blood.2002;99(5):1578-84.

7. A. Ganser, A. Maurer, C. Contzen et al.Improved multilineage response of hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndromes to a combination therapy with all-trans-retinoic acid, granulocyte colony-stimulating factor, erythropoietin and a-tocopherol.Ann Hematol 1996;72: 237–244.

8. Andrea Kuendgen, Corinna Strupp, Manuel Aivado,et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid. Blood, 2004;104(5): 1266-1269.

9. Frauke Bellos Ulrich Mahlknecht. Valproic Acid and All-Trans Retinoic Acid: Meta-Analysis of a Palliative Treatment Regimen in AML and MDS Patients.Onkologie 2008;31:629–633.

10. Wei Wu Yan Lin Lili Xiang et al. Low-dose decitabine plus all-trans retinoic acid in patients with myeloid neoplasms ineligible for intensive chemotherapy.Ann Hematol.2016;95(7):1051-7.

 


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