肺动脉高压的基因遗传学

2019-06-20 18:01:34 来源:好大夫在线

肺动脉高压是一种比较常见的临床严重疾病,主要表现为患者的心、肺等器官发生病变,而且预后非常不好,75%的患者集中于20-40岁的年龄段,15%患者集中在20岁以下,其症状包括:呼吸短促、易于疲劳、胸痛以及腿部水肿[1]。如果不能及时给予治疗,患者的肺动脉高压会逐渐加重,造成右心衰竭而寿命变短,那么肺动脉高压是不是遗传病?它是如何遗传给下一代的呢?

早在1954年,David教授就首先发现原发性肺动脉高压有家族性发病的遗传倾向,他观察到一位女患者的姐妹和儿子都患原发性肺动脉高压。这一发现引起了科学家的广泛关注,他们对患有原发性肺动脉高压的家族成员进行基因筛查研究。发现患有肺动脉高压的患者中,约6%~10%的患者具有遗传性,随着肺动脉高压遗传学研究和深度测序技术的发展,发现约有50%~69%的家族性肺动脉高压患者和21%~26%的特发性肺动脉高压患者位于染色体2q33上的骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR-2)发生基因突变,提示BMPR-2基因突变可能是肺动脉高压的遗传学基础[2]70%的家族性肺动脉高压患者存在BMPR-2基因突变,其中只有20%发病,大多数携带基因突变的家系成员并不发病。对肺动脉高压的研究认为其遗传模式为常染色体显性遗传,具有外显率不完全、女性发病率高和发病年龄变异等特点[3]。因为外显率不完全,因此大多数基因突变携带者并不发病,父子间也遗传,表明不是X染色体遗传。在连续几代肺动脉高压的研究中发现存在遗传早现,即如果外显就会在早期年龄阶段出现而且表现更为严重,进展也更快。

遗传性肺动脉高压是单基因常染色体显性遗传病,目前除了骨形成蛋白受体2 (BMPR2)已确定是相关致病基因,另外已经有4个也被确定,分别是骨形成蛋白受体1B (BMPR1B)、Smad 蛋白9 (SMAD9)、小窝蛋白1(CAV1) 和钾离子通道蛋白3(KCNK3)(图1)。这其中,BMPR2是最主要的致病基因,在中国人群中BMPR2 突变比例为53%左右[4]。另外的 4 个基因 (BMPR1B、SMAD9、CAV1、KCNK3) 在患者中突变频率较低,总共可以解释约5%的肺动脉高压患者病因。遗传性出血性毛细血管扩张症合并肺动脉高压也是单基因常染色体显性遗传病。活化素受体类激酶1(ACVRL1,又名ALK1)、血管细胞黏附分子(endoglin,ENG) 是这一肺动脉高压亚型最主要的致病基因。西方人群中,16%~24% 的患者携带ALK1突变[5],中国家族性患者中,ALK1和ENG的突变率分别为57.1% 和14.3% [6]。肺静脉闭塞病或肺毛细血管瘤是另一类非常罕见的肺动脉高压亚型,它是常染色体隐形遗传病,主要致病基因为EIF2AK4 [7]。该基因的纯合突变或复合杂合突变可以解释100%家族性患者的病因,解释9%~30%散发患者病因[8]。由上述可见,不同亚型肺动脉高压的致病基因和遗传模式各不相同。要做好遗传检测和遗传咨询,精准的临床分型是必要的前提和重要的基础。

1 肺动脉高压是单基因显性遗传病

遗传变异是导致肺动脉高压的重要因素,并与肺动脉高压的发展及预后密切相关。通过对肺动脉高压患者进行遗传检测,我们可以找到患者病因,预测疾病的发生、发展,为疾病的诊断、治疗与危险分层提供理论依据;为遗传性肺动脉高压患者的家庭成员提供遗传咨询,我们可以预测家庭成员发生肺动脉高压风险,实现对无症状家属的早期预警,并指导家庭生育(图2)。因此我们可以根据遗传检测结果来制定合理的生育计划,肺动脉高压患者有 50%的概率将致病性突变传给下一代。如果夫妻双方经过检测发现均携带基因突变,建议不要生育,喜欢孩子者可领养子女。如果已经怀孕,可通过产前检测发现宫内胎儿是否携带致病基因突变,一经确证,可以选择流产。如果未来母亲是肺动脉高压患者,由于怀孕本身就是肺动脉高压的危险因素之一,因此建议不生育。如果未来父亲是肺动脉高压患者,可运用植入前遗传学诊断的手段,选择和植入不携带遗传变异的受精卵,根除子代患肺动脉高压的风险。

2 遗传学诊断是防止肺动脉高压遗传的重要手段

由于现有的7个致病基因仅能解释20%~30%散发肺动脉高压患者的病因及70%~80%家族性肺动脉高压患者的病因。因此,如未发现肺动脉高压患者致病性突变的基因,只能说明在现有的知识体系内,我们无法从遗传学上确认患者病因,但不能排除患者发生肺动脉高压是由于基因突变。不能确认致病突变,我们就无法对其家属进行遗传筛查。但患者家属,尤其是家族性患者家属,应该认识到他们有较大概率发生肺动脉高压,因此密切关注自身状况并定期进行体检仍很重要。 

参考文献

[1]吴艳,赵隽涵,荆志成.肺动脉高压与先天性遗传代谢疾病[J].中国实用内科杂志,2017,37(05):412-414+418.

[2]闫莹,何凌,鲁玉婷,耑冰,张丽萍,杨青兰,杨朝.HIF-1α基因多态性与COPD相关肺动脉高压易感性的关系[J].宁夏医科大学学报,2016,38(06):634-639.

[3]李娜,李林臣.肺动脉高压相关基因研究进展[J].河北北方学院学报(自然科学版),2016,32(02):54-56.

[4]周艳荣,周同甫.肺动脉高压的遗传机制研究进展[J].华西医学,2009,24(01):223-225.

[5]张炜,荆志成.肺动脉高压遗传学研究进展[J].中华心血管病杂志,2007,35(11):1063-1066.

[6]荆志成,徐希奇.肺动脉高压的遗传学基础(下)[J].中华医学信息导报,2006(16):22.

[7]荆志成,徐希奇.肺动脉高压的遗传学基础(上)[J].中华医学信息导报,2006(15):22.

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