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原发性胆汁性胆管炎PBC患者为什么疲劳？很多原发性胆汁性胆管炎PBC患者就诊时会说：“平时很容易累”“即使是做一些简单的家务也觉得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上却容易醒”“干什么事情都提不起精神”其实，这都是疲劳的表现。疲劳和瘙痒是PBC患者两大主要症状。前面我们介绍过瘙痒相关的内容（PBC合并瘙痒怎么办？）。相对瘙痒来说，疲劳更容易被忽视。研究发现，约50-80%的PBC患者有疲劳症状，但疲劳严重程度与PBC病情轻重没有相关性。PBC患者疲劳的机制疲劳可分为外周性疲劳和中枢性疲劳两个部分。外周性疲劳的表现包括“平时很容易累”，“即使是做一些体力活也会觉得腰酸背痛”等。外周疲劳的实质是肌无力。PBC患者存在抗丙酮酸脱氢酶抗体。丙酮酸脱氢酶是调节无氧代谢的关键酶，合并疲劳的PBC患者可能存在从有氧代谢到无氧代谢的过度偏离，导致运动后乳酸过度积累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢复时间延长。中枢性疲劳的表现包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有动力”，“记性不好，容易忘事”等。中枢性疲劳的实质是缺乏精神动力。研究发现PBC患者深层灰质脑结构的静息态功能连接发生变化，中枢激活水平显著降低，容易产生疲惫感，可能与肝脏向大脑的慢性免疫介导信号传导有关。哪些因素会加重疲劳？其他一些合并疾病及用药也会加重疲劳症状，如甲减、贫血、糖尿病、皮肤瘙痒（特别是夜间皮肤瘙痒）、自主神经功能障碍、脱水、不宁腿综合征、服用降压药物等。此外，有些PBC患者合并抑郁状态也会加重疲劳。疲劳严重程度如何评估？有多个评价量表。其中，PBC-40量表是专为PBC患者开发的生活质量调查量表。该量表涉及疾病在多个领域的影响，包括疲劳、瘙痒、社交、认知和其他症状。患者以五分制对40个项目进行评分，分数越高表示生活质量越差，是研究PBC相关疲劳的理想量表工具。哪些药物或治疗能够改善疲劳？熊去氧胆酸（UDCA）熊去氧胆酸（UDCA）是PBC治疗一线用药，可减缓肝病进展，提高无移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲劳。奥贝胆酸（OCA）奥贝胆酸（OCA）用于对UDCA应答不佳或不耐受患者的二线治疗。临床研究发现OCA对改善疲劳无效。相反，服用OCA可能加重瘙痒，进一步影响睡眠并加重疲劳。贝特类药物贝特类药物是PBC患者另一种二线药物选择。苯扎贝特是唯一对疲劳有改善作用的PBC二线药物。在一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，100名对UDCA应答不佳患者被随机分配接受苯扎贝特或安慰剂治疗，经过24个月的治疗，苯扎贝特组中15%的患者疲劳有所改善，明显高于安慰剂组9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝脏组织学和生化，也常用于UDCA应答不佳PBC患者。最近一项临床试验发现布地奈德联合UDCA未能缓解疲劳。SeladelparSeladelpar是一种在研新药，在治疗PBC的临床研究中显示出抗胆汁淤积和抗炎作用。研究发现Seladelpar治疗1年后，约60%患者疲劳评分有所改善，同时瘙痒和睡眠障碍均有减少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是临床常用的保肝药物。研究发现，UDCA联合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的胆汁淤积，同时疲劳有显著改善。居家锻炼由于害怕加剧疲劳，PBC患者倾向于久坐不动的生活方式。但当体力活动减少时，肌肉疲劳性会增加，形成恶性循环。临床试验发现，PBC患者外周肌肉过度酸中毒和pH恢复延迟的情况，可以通过反复的单次运动改善。因此，运动疗法是治疗PBC患者外周疲劳的一种新方法。晨间光照疗法PBC患者睡眠质量差和睡眠-觉醒延迟有关，会加重疲劳。科学家评估了短期晨间光照疗法对15例PBC患者、6例健康个体和7例肝硬化患者的睡眠-觉醒模式的疗效，发现PBC患者经过15天晨间光疗，可改善主观睡眠质量并减少白天嗜睡，但没有显著改善疲劳。总结：疲劳是原发性胆汁性胆管炎（PBC）最常见的症状，严重影响患者生活质量，且非常容易被忽视，亟需开发新的药物和治疗方案帮助应对疲劳。参考文献：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.陈燕飞医生的科普号
单纯抗线粒体抗体AMA阳性要治疗吗？抗线粒体抗体（AMA）是原发性胆汁性胆管炎（PBC）的标志性自身抗体，95%的PBC患者血清中检测到AMA阳性。一般认为满足下列三项标准的至少两项可诊断PBC:(1)胆汁淤积生化学证据（ALP升高），且影像学排除肝外胆管阻塞;(2)AMA阳性或其他PBC特异性ANA如抗sp100或抗gp210阳性;(3)肝脏组织学表现为小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。然而，随着近年来AMA检测的普及，临床常可见到AMA阳性但ALP正常的患者。对于这部分患者是否需要治疗，目前还未有定论。以下是近年来国内外相关研究成果，对于指导AMA阳性但ALP正常人群诊疗或许能提供一些帮助和指导：2017年，法国一项多中心前瞻性研究对229例AMA阳性但ALP正常人群进行了长达7年随访研究，发现AMA阳性但ALP正常的发生率为16.1/10万。在这些AMA阳性但ALP正常（且无肝硬化表现）的人群中，5年中约1/6的人发展为PBC（符合PBC生化标准），提示AMA阳性但ALP正常可能处于PBC临床前期1。上海交通大学附属仁济医院马雄教授团队对2012年1月至2018年1月期间门诊AMA阳性但ALP水平正常的169名患者进行了系统分析，这些患者中87.6%为女性，平均年龄46岁，AMA滴度中位数为1:320，53.3%的患者伴有血清IgM升高。其中67例进行了肝活检，55人（82.1%）有不同程度的胆管炎表现，结合病理可以诊断为PBC2。瑞士PBC研究小组纳入30例AMA阳性ALP水平正常患者，肝穿病理发现24例（80%）患者具有程度不等的胆管损伤表现，可以诊断为PBC。22例接受熊去氧胆酸治疗的患者中，14例在治疗前谷氨酰转肽酶GGT水平升高（治疗前平均为1.46×ULN），经过治疗后明显降低（治疗后平均为0.43×ULN）3。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队的一项研究纳入115例AMA阳性但ALP正常的患者，77例（67%）经肝穿刺病理可确诊为PBC，血清IgM>0.773×ULN和年龄>42岁为诊断PBC的独立风险因素，与肝活检诊断PBC直接相关4。综上所述，可以认为AMA阳性ALP水平正常的患者中有很大一部分患有PBC，ALP正常并不能排除胆管损伤的存在，血清IgM、GGT水平作为生物标志物在此类患者中具有潜在作用价值，可以辅助治疗决策。总结：对AMA阳性ALP正常的患者可以结合其他检查（IgM升高、AMA滴度高或GGT增高等）综合评估病情，选择进行肝活检术以明确有无PBC。部分对于肝穿有顾虑的患者，如合并上述高危因素，也可考虑加用熊去氧胆酸经验性治疗，更好的预防疾病进展。陈燕飞医生的科普号
免疫球蛋白M（IgM）与PBC原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性进展性自身免疫性肝病，血液化验常有碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）异常升高，PBC自身抗体（AMA、抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性和血清免疫球蛋白M（IgM）水平升高等表现。血IgM增高是PBC的特征性表现。PBC患者为什么会出现IgM增高？马雄教授团队的综述论文指出PBC患者IgM增高可能涉及以下几种机制1：1.PBC的主要自身抗原是线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(PDC-E2)。PBC患者外周血中分泌抗丙酮酸脱氢酶抗体的B细胞比例增加，B细胞分泌IgM增加；2.PBC患者CD4+T淋巴细胞CD40L基因启动子区甲基化水平低，而CD40L基因缺陷会导致包括IgM分泌增加等在内的一系列免疫功能紊乱；3.大肠埃希菌PDC-E2与人类PDC-E2的分子结构高度相似。大肠埃希菌通过分子拟态和交叉反应等机制破坏人体对自身PDC-E2抗原的免疫耐受，导致PBC的发生。PBC患者高IgM也可能是长期细菌侵袭刺激机体产生。IgM检测在PBC诊断中有何价值？肝功能ALP和GGT上升、IgM水平增高有助于提供PBC诊断线索，引导临床医生对可疑PBC患者采取进一步检查（PBC自身抗体）或肝穿活检以明确诊断。另外，临床中常常遇到PBC自身抗体阳性，但肝功能指标正常的患者。这类患者是否应启动治疗目前尚无定论。IgM水平能辅助治疗决策。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队研究发现血清AMA阳性但ALP正常的患者，血清IgM水平和年龄是强烈提示PBC进展期两个重要标志物。基线IgM>0.773×正常上限（ULN）和年龄>42岁，与肝活检诊断PBC直接相关2。对于符合这两项条件的患者建议尽早开始熊去氧胆酸（UDCA）治疗。IgM监测在PBC治疗中有何价值？血清IgM水平可作为疗效评价水平，提示疾病的缓解和进展。在接受UDCA或联合二线药物治疗的患者中，IgM的动态监测有助于评估治疗反应。前面提到的韩英教授团队研究成果同样发现UDCA单药治疗1年后，治疗前IgM水平较高及治疗后IgM下降不明显的患者，治疗后的肝脏病理仍显示有进展趋势，而治疗前后IgM水平明显下降的患者预后较好2。对于UDCA应答不佳的PBC患者，加用二线药物苯扎贝特治疗后，IgM下降情况也与长期预后相关。日本的一项回顾性研究发现，UDCA联合苯扎贝特治疗后，IgM水平也随之逐渐下降。IgM≥240mg/dL患者的累计生存率显著低于IgM<240mg/dL的患者3。因此，IgM水平的下降程度以及是否正常化是长期预后的重要参考指标。IgM增高还见于哪些情况？除了PBC之外，IgM水平升高还可见于自身免疫性溶血性贫血、混合型冷球蛋白血症、多发性硬化症等多种自身免疫性疾病。此外急性病毒感染、淋巴瘤和寄生虫感染等也常有血清IgM增高，但对于中年女性IgM升高伴肝酶异常，仍要提高警惕，进一步检查排除PBC可能。总结：血清IgM是PBC的一个重要指标，IgM升高在不典型PBC诊断中具有重要意义，IgM水平随治疗的动态变化能反映疾病的活动性。参考文献：1.黄姗姗，马雄，IgM在原发性胆汁性肝硬化中的免疫学意义及其临床应用，中华检验医学杂志,2013,36(3):201-205.2.DingD,etal.ImmunoglobulinM:ANeglectedSerumBiomarkerinTreatment-NaivePrimaryBiliaryCholangitisWithNormalAlkalinePhosphatase.HepatolCommun.2022Jun;6(6):1403-1412.3.TakanoK,etal.IgMresponseisaprognosticbiomarkerofprimarybiliarycholangitistreatedwithursodeoxycholicacidandbezafibrate.JGastroenterolHepatol.2020Apr;35(4):663-672.陈燕飞医生的科普号