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疾病: 肾母细胞瘤
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肾母细胞瘤治疗进展肾母细胞瘤(Wilmstumor,WT)是儿童最常见的肾脏肿瘤,大约?10%的患者与遗传综合征和肾外表现有关。由于现代外科技术和麻醉的协调使用、多种药物化疗和放疗的应用,WT的5年生存率已超过90%。?以往美国的儿童肿瘤组(COG)和欧洲的儿童肿瘤学会(SIOP)采取两种不同的策略治疗儿童WT。COG建议患者先手术再化疗,而SIOP则建议先化疗再手术。不同的治疗策略基于不同的分期系统,但两者患者的总生存率几乎相似,约为90%。?关于手术?手术是WT治疗的基石。外科医生须尽量确保完整切除肿瘤并且不破裂。首选手术方式是经腹切口,进行根治性肾切除术,同时取足够的淋巴结活检。不宜采用侧腹切口经腹膜入路,否则增加肿瘤溢出的风险。术中进行肺门、主动脉周围和髂淋巴结活检是必须的。切除边缘、残留肿瘤和任何可疑淋巴结应用钛夹标记。?术前化疗会使肿瘤或癌栓缩小而具有可切成性。在进行根治性肾切除术前,最好同时结扎肾动脉和静脉。进行整体切除以避免肿瘤溢出。即使有肺转移也要考虑切除原发部位的肿瘤。术中最严重的并发症是瘤栓进入肺动脉而猝死。常见的术后并发症是出血和肠梗阻。?保肾手术的作用仍有争议。COG指南不推荐这种手术,除非儿童有孤立肾、易患双侧肿瘤、马蹄肾或患有Denys-Drash或Frasier综合征的婴儿。而?SIOP对肿瘤体积较小?(<300mL)、无淋巴结受累、预期有大量残余肾功能的单侧?WT患者可进行保肾手术。?接受单侧肾切除术治疗的WT患者,高血压、蛋白尿、肾功能下降甚至肾功能衰竭的发生率增加,对侧肾脏连续肥大导致孤立肾肾功能丧失、出现原发性畸形、意外损伤或其他叠加肾损伤的风险也增加。?关于化疗?化疗已被证实对WT的所有阶段都是有益的,可以在手术前或手术后进行。适合术前化疗的肿瘤包括双侧WT、下腔静脉瘤栓延伸至肝静脉水平以上、孤立肾、慢性肾病、合并肿瘤易感综合征、肿瘤累及邻近结构例如脾脏、胰腺或结肠伴有广泛的肺转移等等。?单侧局限性肿瘤患者,采用长春新碱(每周一次)和放线菌素(每两周一次)4周的术前化疗。对于双侧肿瘤患者,术前化疗推荐使用长春新碱+放线菌素,不超过9~12周,部分患者加用多柔比星以加强治疗。对于转移性患者,采用长春新碱、放线菌素联合阿霉素进行术前化疗。?术后化疗策略在不同研究组织有所不同。COG推荐对所有WT患者常规使用术后化疗,但风险极低的患者除外,例如诊断时小于2岁、I期、预后良好组织类型、瘤重<550g、无淋巴结转移的患者。SIOP则推荐除I期且病理分型属于低危的患者外,所有WT患者均应进行术后化疗。?COG的研究发现,长春新碱联合放线霉素在II期和III期患者中比单独使用任何一种药物更有效。阿霉素使III期及以上分期患者的生存率提高。IV期患者在三药方案中加用环磷酰胺未获益。不同的放疗剂量(1000vs2000cGy)对生存率也没有影响。脉冲强化放线菌素-D(单次注射45g/kg)与长期注射剂量(15g/kg/天,持续5天)一样有效。在COG3-4研究中,添加阿霉素对III期患者的生存率有很强的影响。I期患者术后不化疗,2年总生存率为100%,但无复发生存率为86%。?SIOP的研究发现,术前放疗无意义。术前化疗可降低肿瘤破裂率。对于?I期患者,17周的化疗与?38周的治疗一样有效。未接受放疗的II期淋巴结阴性患者的复发风险增加,建议加用表柔比星。术前化疗4周和8周的生存率无差异。I期低危患者术后不化疗,其他患者均进行术后化疗。I期患者术后化疗4周,其他患者术后化疗27周。术前化疗期间肿瘤进展患者的总生存率低于其他患者,但在无事件生存率无差异。?新生儿和12个月以下的婴儿需要将化疗剂量减少到大龄儿童的50%,可以减少毒性,但疗效不变。放线菌素不要在放疗期间给药。接受WT治疗的儿童发生第二恶性肿瘤的风险增加,发生率取决于治疗强度,包括使用放疗和阿霉素,以及可能的遗传因素。?关于放疗?肾母细胞瘤是一种高度放射敏感的肿瘤。放疗应在术后?10天内开始,复发机会增加。适当的辅助放疗可将预后良好组织类型的患儿术后复发率降低至?0-4%。COG已经证明,在?III期?预后良好组织类型的患者中,放疗剂量为?10Gy或?20Gy没有生存差异。每次推荐剂量为1.2-1.5Gy,同时进行化疗时,每次不应超过1.8Gy。?目前放疗的适应症包括II期、III期、IV期预后不良组织类型的患者、III期和IV期预后良好组织类型患者、转移性疾病。COG推荐对所有III期患者术后行瘤床放疗。SIOP推荐对术前或术中严重肿瘤破裂/溢出的中危或高风险组织学肿瘤患者,或肉眼下腹膜沉积,但仅行侧腹放疗。肺放疗适用于术后第10周未无完全缓解的肺转移、高危组织类型或手术证实有活转移的患者。?无法手术的肾母细胞瘤的治疗?由于影像学检查有过度分期的风险,因此COG建议应通过手术探查确定是否无法手术。对于肝静脉上方扩张或体积巨大且手术切除风险较大的肿瘤,应进行术前化疗。由于影像学评估的术前诊断的误诊率为5%–10%,化疗前要经活检确诊。?如果肿瘤在初始化疗后没有缩小,则需要进行开放性活检。在极少数情况下,晚期右侧肿瘤可能延伸到肝脏,这些患者可能需要整体切除,甚至肝叶切除术。如果横膈膜已被肿瘤浸润,也应部分切除。?间变性肾母细胞瘤的治疗?除?I期患者外,所有患者均应接受强化化疗和放疗。I期患者用长春新碱+放线菌素-D治疗18周,并取得了良好的效果。弥漫性间变性II-IV期患者尽管接受长春新碱+环磷酰胺+放线菌素-D+依托泊苷治疗24周,结果也不满意。应尝试卡铂等药物。?双侧肾母细胞瘤的治疗?5%-10%的患者为双侧的WT,表现为同步或异时性双侧肿瘤。在COG研究中,大约4~6%的患儿出现同步双侧肿瘤。男女比例为1:2,年龄多小于2岁。与单侧疾病相比,双侧WT患者泌尿生殖系统异常(16%)和半身肥大(5.4%)的频率更高。?以往双侧WT治疗不规范,存在长期化疗和手术治疗不一致的情况。目前COG开发和改进了保留肾单位的方法以保留肾功能,试图保留肾脏肿块,以尽量减少晚期肾衰竭的风险。?由于其他小儿肾肿瘤极少发生于双侧,因此可不用活检而直接开始新辅助化疗。术前的强化治疗可以改善肿瘤反应,利于双侧肾单位保留手术。术前化疗后无论肿瘤状态如何,都应在?12周的时间范围内进行手术切除。如果在治疗最初?6周后体积减少小于?50%,并且双侧保肾手术仍然不可行,则应进行开放性手术活检明确诊断。?对发生于肾两极的小肿瘤,可进行双侧肾部分切除术或楔形切除术,前提是能获得阴性切缘并且三分之二的肾实质可以保留,既能治愈肿瘤,又保留足够的肾实质。如果一侧肿瘤较大,对侧肿瘤较小,则广泛受累的一侧行根治性肾切除术,另一侧行肾部分切除术。?双侧WT尽量避免放疗,而是通过联合较强的化疗改善预后。因为放疗可导致放射性肾炎和肾小球硬化症。一项长期评估双侧WT患者的肾功能发现,34.6%的患者出现肾功能紊乱,伴尿素和肌酐水平升高。?双侧肾母细胞瘤的肾移植?双侧WT患者可能需要双侧肾切除术,或因药物治疗并发症而需要血液透析。对于最终发展为肾病和终末期肾病的患者,可能需要肾移植。鉴于慢性小儿透析相关的发病率和死亡率,对于无复发证据的终末期肾病WT患者,应尽早考虑肾移植。?预后?WT的预后是所有儿童实体瘤中最好的。I期和II期患者的生存率为95%,III期患者的生存率为75~80%,IV期患者的生存率为65~75%。只有?15%的预后良好组织类型的患者会复发,而间变型WT预后不良,容易出现化疗耐药,复发率达?50%。最常见的复发部位是肺、胸膜、肿瘤床和肝脏。与肺转移患者相比,肝脏受累患者的预后较差。?新的预后因子已越来越多被发现,例如某些染色体异常包括1q获得、1p16q杂合子丢失等等,已被证实与预后相关,将来有可能应用于精准分层,指导临床治疗。由于多学科治疗的应用,大多数WT患者预后良好。进一步研究在更准确的风险分层策略下使用化疗和放疗,有利于减少治疗相关副作用,提高患者生活质量。