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疾病: 噬血细胞综合征
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噬血细胞综合征科普知识 查看全部

警惕噬血细胞综合征本文内容主要参考“中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)”噬血细胞综合征,即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要的临床特征。HLH的发生与基因背景密切相关。按照是否存在明确的HLH相关的基因异常,HLH通常可分为“原发性”和“继发性”两类。随着基因突变鉴定及认识的不断进步,继发性和原发性之间的界限逐渐变得模糊。目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景。对于未检测出目前已知的HLH致病基因,且无法确定继发病因的患者,暂时归类于原因不明HLH,在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。1.原发性HLH:由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前比较确定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.继发性HLH:由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征,通常没有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。(1)恶性肿瘤相关HLH,常见于血液系统恶性肿瘤,包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见,尤以自然杀伤(NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤,如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。(2)风湿免疫性疾病相关HLH,又称巨噬细胞活化综合征(MAS):常见于全身性青少年特发性关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮和坏死性淋巴结炎等。(3)感染相关HLH,继发性HLH的最常见诱因,包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等,可以为感染触发和(或)宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因,尤以EB病毒感染最常见。(4)其他:器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(CAR‐T)免疫治疗、妊娠和药物、遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下可能发生HLH。诊断思路(一)发现疑似病例——发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征当患者出现临床上无法解释的持续发热,血细胞减少,伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。(二)推进诊断的第一步——血清铁蛋白≥500μg/L成为HLH的诊断标准之一建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平,如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义,应即刻开展HLH确诊相关的检测。如果强烈怀疑但是血清铁蛋白并未明显升高的患者,应注重复查。(三)确定诊断——遵循HLH‐2004诊断标准完善HLH确诊相关的检查:(1)空腹TG>3.0mmol/L是HLH‐2004诊断标准的指标之一,但因其影响因素较多,缺乏较好的特异性和敏感性。纤维蛋白原<1.5g/L时具有诊断意义。(2)噬血现象不是HLH诊断的充要条件。(3)NK细胞活性:降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降,不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。(4)sCD25水平升高:国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2400U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐:sCD25水平≥6400pg/ml可以作为诊断指标之一。(5)细胞因子谱:HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。当符合HLH‐2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH,并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时,应密切监测病情变化,并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标准时,应监测病情变化,必要时重复评估。(四)病因诊断——寻找引起HLH的病因1.询问病史和查体:应仔细询问职业;婚育史(是否有近亲婚配);家族史(家族成员是否有先证者或类似疾病史);过敏史;有无发热、盗汗和体重下降;有无皮疹;或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用药史和旅行史。2.细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测(1)ΔCD107a:颗粒胞吐损害(FHL‐3~5,CHS和GS‐2)相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测NK细胞和CTL细胞表面ΔCD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。(2)原发性HLH相关基因的蛋白表达:穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。3.基因测序——诊断原发性HLH的金标准。基因测序的推荐指征:(1)细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者;(2)阳性家族史或发病年龄<12岁的患者;(3)未找到明确病因的HLH患者;(4)反复发作的HLH患者。4.病原学筛查:完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因,也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在,促进病情的发展。病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。5.肿瘤性疾病筛查:据典型病史,结合PET‐CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。1岁以上的患者均应行骨髓活检。6.风湿免疫性疾病筛查:完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高,C‐反应蛋白升高,血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展,炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。7.其他类型的HLH:需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。HLH的中西医治疗:HLH的西医治疗主要分为两个阶段:首先,诱导缓解治疗——主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展;然后,病因治疗——主要纠正潜在的免疫缺陷、控制原发病,防止HLH复发。HLH的中医治疗根据其病机特点分析,HLH属中医学伏邪温病范畴。患者正虚于内,病邪乘虚而入,毒邪伏藏。运用卫气营血的理论进行辨证治疗,分析温、热、湿邪的盛衰主次,以及患者正虚与邪实的消长关系,据此遣方用药方能取得疗效。中西医在HLH的治疗中各有所长,治疗过程中注重协同中西医的力量,取长补短,达到“邪去正安”的目的。