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复旦大学附属华山医院

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疾病： 神经系统遗传性疾病
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Krabbe病——表现最像HSP的病之一导语：通过前几期，相信大家对遗传性痉挛性截瘫（HSP）有了一定的了解。那么，还有哪些疾病的临床表现和HSP十分相似，又如何鉴别？今天，和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe病？Krabbe
脑腱黄瘤病（CTX )简介一、概述脑腱黄瘤病(CTX)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病,是CYP27A1基因突变造成固醇﹣27羟化酶缺陷致病。固醇-27羟化酶缺乏，胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。由于体
X- 连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)一、概述X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)是最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，是X染色体上的基因突变所致过氧化物酶功能异常，导致极长链饱和直链脂肪酸不能正常进行代谢，使极长链脂肪酸堆积在血液、肾上腺及脑白质等，引起脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退。本病系ABCD1基因突变导致其编码的蛋白ALDP功能异常。成人X-ALD最主要类型为肾上腺脊髓神经病，临床常表现为痉挛性截瘫。本病为X连锁隐性遗传病，95%以上为男性患者。儿童常在3~10岁发病，约占所有患者的35%。青年以肾上腺脊髓神经病型为主，占所有患者的40%~45%，大多在20~30岁发病。本病预后较差，患者多在出现痴呆、行为障碍等神经相关症状后1~3年内死亡。X连锁肾上腺脑白质营养不良男性发病率为1/21000，女性携带率约为1/14000。二、临床类型与症状X连锁肾上腺脑白质营养不良分7型，不同类型，临床表现不同，主要表现为学习障碍、走路不稳、瘫痪等。本病预后极差，可能会引起一系列并发症，如瘫痪、多个系统功能障碍等疾病，儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者通常在出现神经症状后3年内死亡。1.儿童脑型10岁以前发病，占35%，临床表现为发病初期患儿注意力不集中、记忆及学习能力下降、行走不稳、视力及听力异常等。部分患者伴有肾上腺皮质功能不全的症状，大部分患儿病情进展迅速，逐渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调，2~4年内患者完全瘫瘓，呈植物人状态或死亡。2.青少年脑型?发病年龄稍晚，一般11~21岁发病，占4%~7%，症状与儿童脑型类似。3.肾上腺脊髓神经病型21~37岁发病，此型约占40%，平均发病年龄为(28±9)岁，根据是否同时合并脑白质脱髓鞘改变，又可进一步分为2个亚型，单纯肾上腺脊髓神经病型和脑型肾上腺脊髓神经病型。前者仅表现为进行性双下肢痉挛性瘫、性功能丧失等，部分患者有肾上腺皮质功能受损，其病程常超过10年。后者除上述症状外，尚有人格改变、认知功能倒退等脑白质受累症状，病情进展迅速。4.成人脑型?21岁后发病，占1%~2%，脑部呈急性进行性炎症性脱髓鞘改变，不伴肾上腺脊髓神经病变。本型临床表现与儿童型相似，有行为、情绪异常及视力、听力减退等。5.杂合子型?携带致病基因的女性60岁以后可出现本型，极其少见，以周围神经病变为主。6.单纯Addison病?通常在8岁前发病，约占儿童患者的50%，主要表现为肾上腺皮质功能不全的症状，无神经系统病变，大多数患者最终发展为肾上腺脊髓神经病型。7.无症状型?仅有基因异常以及生化改变，临床无明显表现。三、病因X连锁肾上腺脑白质营养不良是由于基因突变所致，基因突变导致大量极长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体内进行代谢，堆积在组织与体液中，引发脱髓鞘病变，其好发人群主要是儿童、青年、男性等。1.遗传因素ABCD1基因突变所致。ABCD1位于Xq28，编码ALD蛋白，该蛋白参与将饱和的极长链脂肪酸转运至过氧化物酶体内进行β氧化。ALD蛋白功能异常后，极长链脂肪酸β氧化缺陷，进而在组织与体液中大量蓄积，蓄积到一定程度时，脑白质和肾上腺皮质内的胆固醇酯的脂肪酸构成比发生显著变化，形成胆固醇结晶，使髓鞘的稳定性下降，引发脱髓鞘病变。2.饮食因素?患者饮食长期以极长链饱和直链脂肪酸为主，食用大量高脂食物，属于诱发因素。3.精神因素?长期高度紧张、精神紧绷、过度疲劳等。四、并发症1.多系统功能障碍?X连锁肾上腺脑白质营养不良，尤其是儿童脑型，病情后期临床表现较为复杂，可出现以神经系统病变为主的多个系统功能障碍，如括约肌障碍、深感觉障碍、性功能障碍等，治疗效果一般较差。2.死亡?儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者发病后3年内，可迅速发展成失明、耳聋及完全瘫痪，最终呈植物状态或死亡，其他分型的患者发展较为缓慢。五、检查1.MRI?颅脑MRI有特征性改变，脑白质呈对称性长T1、长T2信号，可累及胼胝体及脑干，病变由后向前发展，逐一累及枕、顶、颞、额叶，增强扫描病灶的周边区强化，呈“蝴蝶”状。成人X-ALD的MRI特点:（1）肾上腺脊髓神经病患者可见皮质脊髓束、脊髓后索、胼胝体和脑室旁白质信号异常。（2）双侧额叶白质可先受累，对称性的由前向后进展，病灶周围可呈镶边样强化;（3）表现为不对称的局部病灶，容易和肿瘤混淆，部分病例可能与先前头部创伤有关。2.基因检测?脑型X连锁肾上腺脑白质营养不良患者均有ABCD1突变，准确地发现突变类型和突变位点，为携带者筛查、产前诊断和遗传咨询提供可靠证据。3.内分泌检查?成人患者有相当一部分有性功能异常的临床表现及实验室指标异常（如血浆睾酮下降、黄体生成素和卵泡刺激素升高）。肾上腺皮质功能不全者24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排出减少，血浆促肾上腺皮质激素升高，促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。六、诊断标准X连锁肾上腺脑白质营养的诊断依靠临床表现、影像学和基因突变分析，头颅MRI检査等，为本病的诊断提供首要线索。有如下4种情况时应考虑本病的可能。1.男性具有痴呆表现、进行性动作发育倒退、视力下降、阅读或语言障碍、书写倒退、协调障碍和其他神经系统表型。2.青年或中年男性有进行性的步态异常，下肢肌力下降或升高，括约肌控制障碍，有或没有肾上腺皮质功能减退等。3.所有具备肾上腺皮质功能减退者，不一定有神经系统症状。4.中年或老年男性表现为进行性截瘫、括约肌控制障碍、下肢感觉障碍等。七、治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗原则包括饮食治疗、皮质激素替代治疗纠正肾上腺皮质功能不全、他汀类降脂药治疗、对症治疗、骨髓移植及基因治疗等治疗方法。X连锁肾上腺脑白质营养不良患者应注重低脂饮食，与此同时，应该合理饮食，注重饮食均衡，多摄入富含维生素和蛋白质的食物，补充体力。儿童注意补充维生素D和钙，促进骨骼生长，年长儿与大人同食，严重植物人状态的患儿可通过鼻饲提供足够营养。八、遗传咨询X连锁肾上腺脑白质营养不良为罕见遗传病，防治关键是产前检查、孕期定期产检、基因检测，早诊断、早治疗，改善患者生存质量。1.早期筛查?产前筛查，定期进行孕检，关注胚胎发育情况。2.预防措施?应科学备孕，进行遗传咨询，优生优育。3.进行定期孕检，确保有无遗传病史。4.按照X连锁隐性遗传方式咨询。早诊断、早治疗是防治关键，因此一旦发现相应症状要及时就诊，同时患者父母、直系亲属应进行基因检测。