海军军医大学第二附属医院

简称: 上海长征医院
公立三甲综合医院

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疾病: 胆管癌
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晚期胆管癌的药物治疗选择:我们应该选择免疫治疗吗?胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,根据其解剖部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌病因复杂、起病隐匿、症状不典型,大多数患者确诊时往往已处于局部晚期或发生远处转移。因此胆管癌治疗相对困难,临床预后差。超过80%的患者在确诊后1年内死亡,5年生存率仅约5%左右。手术是唯一可以根治胆管癌的治疗手段,但要考虑肿瘤是否侵犯周围血管和淋巴结。事实上仅有约10%的患者归属于早期肿瘤而能够接受根治性手术切除。对于不能手术的局部晚期或伴有远处转移的胆管癌,维持性化疗是其主要的治疗方式。胆管癌传统的化疗方案是GP方案,即“吉西他滨+顺铂”的联合用药方案。因为顺铂有肾毒性方面的担忧,可以将顺铂更换为奥沙利铂,称之为GEMOX方案,疗效相似。随着免疫药物来到肝胆肿瘤的临床治疗,免疫治疗已被证实可以明确延长胆管癌病人的总体生存期。TOPAZ-1研究结果证实了在吉西他滨+顺铂联合化疗的基础上,增加PD-L1抗体(度伐利尤单抗,商品名英飞凡)治疗,可以进一步增加疗效。因此目前普遍的一线治疗选择应该是“GP方案+度伐利尤单抗”联合治疗。另外,在上述的方案的基础上联合使用小分子靶向药物仑伐替尼,被证实可以更好的控制肿瘤,但尚需要一个大型的随机对照研究来证实这个方案的对患者总体生存率的疗效以及安全性。对于体力情况足够好的患者,也可以尝试“GP化疗+仑伐替尼+PD-1抗体免疫治疗”这样高强度的治疗方案。如果一线治疗效果不好,可以考虑做基因检测或者分别检测几个有意义的靶点,对于胆道肿瘤而言,目前有意义的靶点分别是:?微卫星不稳定/错配修复基因缺陷,可以单独使用PD-1/PD-L1抗体;?FGFR2融合或重排,可以使用培米替尼(pemigatinib)。试验结果显示,在携带FGFR2基因融合或重排的患者中,pemigatinib的单药治疗使患者达到35.5%的客观缓解率(ORR),中位持续缓解时间(DOR)达到7.5个月,中位总生存期(OS)为21.1个月(数据截止时,OS尚不成熟,14.8~未达到)。?HER2扩增或者高表达:胆囊癌和肝外胆管癌的HER-2阳性比例可以达到10-20%,因此HER2是这些肿瘤治疗的重要靶点。近年来相继有多项研究证明在吉西他滨和含铂化疗中加入抗HER2单抗或是可行的。2023年11月JCO在线发表的TAB试验研究结果显示,晚期胆管癌病人接受GP方案化疗联合HER2单抗曲妥珠治疗,中位OS为9.96个月(95%CI:9.25-10.66),6个月OS率和12个月OS率分别为81.1%(95%CI:72.9-90.3)和39.1%(95%CI:27.3-0.9)。与HER2阳性胆道癌治疗的历史数据相比,GP联合曲妥珠单抗改善了PFS的主要终点,在这部分患者中展现出良好的抗肿瘤活性。?IDH1突变,可以使用Tibsovo(艾伏尼布,ivosidenib片剂)。最新试验结果显示,与安慰剂组相比,Tibsovo治疗组达到无进展生存期(PFS)的主要终点,将患者疾病进展或死亡风险降低63%。此外,Tibsovo也改善了患者的总生存期(OS)。Tibsovo治疗组中位OS为10.3个月,安慰剂组中位OS为7.5个月。