浙江省中医院

公立三甲中医医院

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疾病: 大疱性表皮松解症
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大疱性表皮松解症大疱性表皮松解症(Epidermolysisbullosa,EB)是一组罕见的遗传性疾病,分为遗传性和获得性两种,以皮肤和黏膜对机械损伤易感,而形成大疱为特征的慢性非炎症性大疱性疾病。其在临床上和遗传学方面具有异质性,特征是上皮组织明显的机械脆性,轻微创伤后即出现水疱、血疱和糜烂。遗传性大疱性表皮松解症好发于婴儿期,获得性大疱性表皮松解症好发于老年人。大疱性表皮松解症(EB)最可靠的患病率和发病率数据来自美国国家大疱性表皮松解登记研究,在16年的时间里(1986-2002年),EB的患病率估计为11/100万人,发病率约为20/100万活产。在同一时期,EB的亚型中,单纯性EB的发病率约为8/100万活产,交界性EB的发病率约为3/100万活产,显性遗传营养不良性EB的发病率约为2/100万活产,以及隐性遗传营养不良性EB的发病率约为3/100万活产。一、疾病分类大疱性表皮松解症分为遗传性和获得性两类。1、遗传性大疱性表皮松解症:又分单纯型、交界型、营养不良型三种。⑴单纯型大疱性表皮松解症:多为常染色体显性遗传,最轻型,愈后一般不留瘢痕。通常在1岁内发病,水疱在表皮内。⑵交界型大疱性表皮松解症:罕见,为常染色体隐性遗传,水疱发生于透明层。⑶营养不良型大疱性表皮松解症:水疱发生在致密下层,分为常染色体显性和隐性遗传两种。显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症,在婴儿早期或儿童期发病,损害愈合缓慢,治愈后留有萎缩性或增殖性瘢痕,隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症患者病情更重。2、获得性大疱性表皮松解症:是一种少见的自身免疫性疾病,临床上多见于成年人,儿童和老年人也可发病。考虑与许多系统性疾病有关,如炎症性肠炎、类风湿关节炎、糖尿病、淀粉样变、系统性红斑狼疮和血友病等。二、发病原因遗传性大疱性表皮松解症(EB)由于编码表皮和基底膜带结构蛋白成分的基因突变,使这些蛋白合成障碍或结构异常,导致不同解剖部位水疱的产生。主要病因为:单纯性大疱性表皮松解症,与编码角蛋白5和14的基因突变有关。交界性大疱性表皮松解症,与编码板层素5、ⅩⅦ型胶原等物质的基因突变有关。营养不良性大疱性表皮松解症,与编码Ⅶ型胶原的基因突变有关。获得性大疱性表皮松解症是一种自身免疫性疾病。病因不明,有研究发现与体内产生抗Ⅶ型胶原抗体和HLA-DR2阳性有关。诱发因素:皮肤受到摩擦和碰撞可诱发大疱性表皮松解症。三、临床症状各型大疱性表皮松解症的共同特点为皮肤脆性增加,即或黏膜轻度摩擦后即出现水疱、大疱。皮损好发于手、足、肘、膝、臀部等摩擦部位,也可泛发全身,有的伴有瘢痕、萎缩、甲营养不良或皮肤外表现,重者可致残或致死。各型大疱性表皮松解症的典型症状:1、遗传性大疱性表皮松解症⑴单纯型大疱性表皮松解症:常在受压或机械损伤后发生,在大疱出现前,受累皮肤可出现淡红斑、轻度瘙痒或烧灼感,以后发生清澈紧张的大疱,偶见血疱。大疱破裂形成糜烂,但易愈合。无感染并发的情况下,不留疤痕。手、足、膝、肘、颈等为好发部位,尤以手足最多。约2%的患者口腔、生殖器、肛周黏膜可轻度受累,一般身体发育情况正常。⑵交界型大疱表皮松解症:出生后即有广泛的水疱、大疱、糜烂和结痂,愈后出现萎缩性瘢痕,口腔黏膜常有糜烂、溃疡、瘢痕使张口困难。患者一般情况差,生长发育迟缓,常有严重贫血,预后差,大多数患者在2岁内死亡。⑶营养不良型大疱表皮松解症:分为常染色体显性和隐性遗传两种。显性遗传营养不良型大疱表皮松解症好发于四肢,表皮囊肿和粟丘疹常见,少数病例累及黏膜。隐性遗传营养不良型大疱表皮松解症患者病情更重,出生时出现泛发性水疱、大疱和糜烂,有的为血疱,尼氏征(+),皮损缓慢愈合后留下萎缩性疤痕及粟丘疹,严重的瘢痕常造成膝、肘、腕、踝关节屈曲挛缩,功能障碍。黏膜受累,以食管复发性大疱最为常见、严重。食管病变发生在幼儿期,但在成人期表现明显,吞咽困难,常导致吸入性肺炎。往往因泛发糜烂造成患者体液及蛋白质丢失,多在儿童期或青春期因继发感染、败血症、肺炎或营养不良而死亡。2、获得性大疱性表皮松解症多发生在老年人,皮损好发生在手指、足、肘、膝关节侧面,容易受外伤的部位,皮损为无炎症反应的皮肤上形成水疱、大疱、糜烂等损害,愈后可留萎缩性瘢痕,可见粟丘疹,部分病人伴有毛发、甲损害,以及黏膜损害。并发症营养不良型大疱表皮松解症50%~80%患者在慢性糜烂区域发生鳞癌,容易侵袭和转移。交界型大疱性表皮松解症,常合并有气管水疱、狭窄或阻塞。生长发育迟缓,常有严重贫血。患儿常死于败血症、多器官衰竭和营养不良。四、临床检查1、组织病理检查:镜下可见基底细胞水肿、液化变性,表皮下疱,疱内及真皮浅层偶有炎症细胞浸润,透射电镜可进一步确定水疱的精确位置。2、血液检查:若有贫血时,外周血象可见红细胞计数和血红蛋白量下降。并发感染时,外周血象白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高;重症感染伴有水电解质紊乱时,应做血电解质、pH值和肝肾功能、免疫荧光抗原定位等检查。有感染时,同时做分泌物培养及药敏。3、基因检测:此病具有遗传性,因此可通过基因检测进行诊断。4、免疫荧光检查:可初步确定可疑致病基因。5、其他检查:重症病例应做胸部X线片、心电图、B超等检查。五、诊断大疱性表皮松解症根据典型病史、家族史、临床特点,结合免疫组化及透射电镜检查一般可以确诊及分型。⑴单纯型:系显性遗传,皮损为大小不等的大疱和水疱,水疱在表皮内,无棘层松解征,愈后不留瘢痕,可留有暂时性色素沉着。受累患儿生长发育正常,毛发、甲、齿、黏膜很少受累,至青春期可获改善。⑵交界型:常染色体隐性遗传,出生后就有广泛水疱、大疱、糜烂,愈后有萎缩性瘢痕,口腔黏膜可受累,水疱发生于透明层。⑶营养不良型:损害为松弛的大疱,水疱发生在致密下层,棘层松解征阳性,愈后留下萎缩性瘢痕,常伴发粟丘疹,有色素障碍。身体和智力发育正常,毛发、牙齿常不累及,有时有鱼鳞病、毛周角化症、多汗或厚甲等。⑷获得性:可由药物、感染、卟啉病,淀粉样变等引起,常伴有相关疾病的其他表现。六、鉴别诊断1、新生儿脓疱疮:极易传染,可呈流行性。水疱易破裂,内容迅速变为脓性,可查见葡萄球菌或链球菌,炎症显著,易于治愈。2、皮肤卟啉病:水疱多见于背、面部、耳等曝光部位,对光敏感。可见多毛,常伴发肝损害。尿及粪中尿卟啉及粪卟啉增高。3、儿童线状IgA大疱性皮病:发病不限于摩擦部位,无遗传史,愈后不留萎缩性瘢痕。直接免疫荧光检查可见IgA沿基底膜带呈线状沉积。4、新生儿天疱疮:往往泛发全身,疱壁松弛,组织病理为棘层松解所致的表皮内水疱,免疫病理显示角质形成细胞间IgG、IgA、IgM或C3网状沉积,血清中存在针对桥粒成分的天疱疮抗体。5、大疱性丘疹性荨麻疹:常伴有明显的瘙痒,且有水肿性丘疹存在。七、临床治疗大疱性表皮松解症目前尚无特效疗法,因为在出生时或婴儿早期发病,大多由创伤引起,患儿应保护皮肤,避免外伤、摩擦,防止继发感染。可用非粘连性合成敷料、无菌纱布或广谱抗生素软膏防治感染。生活在凉快的环境中,并避免高温对一些患者是有益的。㈠西医治疗1、药物治疗可选用维生素E100mg,3次/d和枸橼酸钠2g,3次/d。严重患者特别致死型患者,可应用皮质类固醇激素,新生儿开始剂量为140mg/d,分数次服用。合理外用抗生素,如莫匹罗星或夫西地酸,并应在每2~6周轮换不同的药物,以尽量减少诱发细菌耐药。抗生素可用于预防或控制继发感染。严重患者特别是致死型,贫血严重者,常需输血或其他支持疗法。有明确感染的伤口通常需要全身性抗生素治疗,应根据细菌培养和药敏试验的结果来选择抗生素治疗。对于轻至中度疼痛,可以单独应用镇痛剂(如扑热息痛、对乙酰氨基酚),也可以与非甾体抗炎药合并使用。对于重度疼痛的治疗,可能需要应用阿片类药物或者抗焦虑药物。苯妥英钠是治疗营养不良型大疱性表皮松解症有希望的药物,该药能抑制皮肤的胶原酶,初用5mg/(kg·d),分数次服,逐渐加量到8mg/(kg·d),半年后减为6mg/(kg·d),1年后改为1天量隔天服。2、手术治疗⑴分指手术:大疱性表皮松解症患者的手畸形类似于临床上常见的烧伤后瘢痕挛缩畸形,可采取分指手术彻底分离、松解粘连及屈曲的手指。⑵食管黏膜扩张术:适用于食管挛缩、狭窄者。3、营养治疗所有重型大疱性表皮松解症(EB)患者均有营养受损并且需要营养支持,贫血患者需要补充铁,同时给予或者不给予促红细胞生成素。有证据显示,骨质减少或骨质疏松的患者应补充钙和维生素D。4、其他治疗大疱性表皮松解症伤口敷以不粘性硅敷料,能吸收渗出液的泡沫敷料和不粘性硅胶带。在严重细菌定植的伤口中,稀释的漂白剂洗浴或湿敷法,局部用抗菌剂和局部用抗生素可用于减少细菌载量。5、基因治疗单纯型大疱性表皮松解症多为常染色体显性遗传,使基因治疗更加困难,因为突变体等位基因的表达必须是隐性的。目前的方法是通过同源重组技术去除患者的缺陷等位基因。尽管用患者的活检皮肤做基底角质形成细胞培养是可行的,但同源重组频率极低。准确地了解致病突变基因和在mRNA、蛋白水平这些突变引起的功能改变是开发用基因治疗营养不良型大疱性表皮松解症的必要前提。可以相信数型大疱性表皮松解症是基因治疗的可行性对象,包括RDEB。然而,由于Ⅶ型胶原的mRNA分子大(大于9.2kb),常规的通过病毒转导把野生型cDNA导入患者的角质形成细胞很不易成功。因此,已经寻求其他办法,包括通过生物溶解颗粒导弹方法(biolisticparticlebombardment)直接把遗传物质导入皮肤细胞;通过口标性转拼使用核酶介导的突变mDNA修复和应用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸进行靶基因校正。这样,阐明不同型大疱性表皮松解症的基因基础为将来用基因治疗方法治疗这些致残性皮肤病奠定了必要的基础。数种较轻亚型的交界型大疱性表皮松解症也是基因治疗的可行性对象,包括非致死型交界型大疱性表皮松解症如GABEB。将来,向患者角质形成细胞内用体外和体内方法导入相对小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB)很可能要比大一点的mRNA易成功。㈡中医疗法1、脾虚湿盛型治法:健脾除湿。方药:白术10g,茯苓10g,薏米15g,陈皮10g,枳壳10g,车前子10g,泽泻10g,茵陈10g,竹叶6g,灯心2g,冬瓜皮lOg。水煎服,日一剂。也可服人参健脾丸。加减:气虚明显者加党参,继发感染者加蒲公英、银花。2、脾肾阳虚型治法:温补脾肾。方药:黄芪10g,党参lOg,白术10g,茯苓10g,熟地10g,巴戟天10g,菟丝子10g,桂枝10g,肉桂l~2g,当归lOg,阿胶lOg。也可服用补中益气丸加四神丸或服全鹿丸。3、局部治疗⑴地榆油:取生地榆适量油炸去渣外涂患处,或制成消毒油纱布,每天换药1次。⑵清凉膏(赵炳南方):当归30g,紫草6g,大黄面5g,香油300g,黄蜡120g。当归、紫草浸入香油3天后,用微火熬至焦黄,离火滤清,入黄蜡加火熔匀,等冷后加大黄面搅匀成膏,外敷患处。本方具有清热解毒,凉血止痛功效。⑶祛湿散、甘草油(赵炳南方)调为糊状外敷。祛湿散由川黄连、川黄柏各24g,黄芩14g,槟榔96g组成,共为细末备用,甘草油为甘草30g,香油300g,油炸去渣即成。八、护理大疱性表皮松解症的患者日常生活中应注意保护皮肤,避免皮肤受到摩擦、压迫等刺激,并保持皮肤清洁,避免出现继发感染。要有规律的作息,避免过度劳累,不能熬夜。九、饮食调理大疱性表皮松解症在饮食上无特殊注意,建议有规律的高蛋白饮食,多进食鸡蛋、鸡肉、奶制品等营养机体、提高免疫力。注意补充维生素类食物,如新鲜水果、蔬菜、谷类、动物的肝脏等。饮食要清淡规律,避免辛辣、油腻、刺激性及引起过敏反应的食物,例如辣椒、烟酒、海产品,忌浓茶、咖啡,避免高脂、高糖饮食。十、预后就特定死因和风险等级来讲,不同亚型患者的死亡风险差异很大。如果给予细致积极的治疗与护理,出生后能存活12~24个月的大多数患儿至少可以活到成年。尤其是伤口护理方面的进步,已大大降低了具有广泛伤口感染患者死于脓毒症的风险。⑴单纯型大疱性表皮松解症(EBS),尽管一些患者水疱非常严重,但很少危及生命。因局限性皮肤屏障功能丧失,易于继发感染。疱疹样大疱性表皮松解症是最严重的一型。因为水疱裂隙位于表皮内,愈后不留瘢痕。患者指(趾)甲可能脱失,但通常可再生。⑵交界型大疱性表皮松解症(JEB)的Herlitz型,又称为致死型和gravis型,常不能存活过婴儿期,40%多在出生后l年内夭折。是所有大疱性表皮松解症中最严重的一型。⑶营养不良型大疱性表皮松解症的隐性遗传型临床表现多样。严重型损害具致残性,称为Hallopeau-Siemens(TTS-RDEB)型。ITS-RDEB最严重的合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌。高于50%的TTS-RDEB患者在30岁左右时发展为此癌,许多死于癌转移。Bart综合征为DDEB的临床亚型预后较好。