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出国旅行，当心重症登革热！2019年上半年，马来西亚登革热病例累计超6.2万例，较2018年同期增加92.4%，其中93人死于登革热；越南已逼近8.8万例，是2018年同期的三倍以上，至少6名患者死亡；2019年1月至7月，柬埔寨有1.4万多名儿童感染登革热。截至2019年7月7日，老挝有超过1.4万人感染登革热，31人死亡。截至2019年7月20日，新加坡也发现8020例登革热病例，是2018年同期的5倍。与此同时，登革热疫情全球化的脚步也在加快。上世纪50年代，菲律宾和泰国等首次大流行登革热，因为患者走路左摇右摆，一度被当地人称为“花花公子病”。随即，登革热在东南亚、拉丁美洲、非洲等热带和亚洲热带地区爆发。2019年年初，世卫组织已将登革热列为2019年全球健康面临的十大威胁之一。世卫组织估计，全世界40%的人口面临登革热的威胁，每年约有3.9亿人感染登革热。全球变暖正推动着登革热向温带和寒带地区的扩散。最近的一项研究发现，全球暖化可能会使携带登革热病毒的埃及伊蚊和白纹伊蚊，迁移到世界上其它地区，包括日本、美国南部、澳洲内陆和沿海地区，以及欧洲多国。2019年7月，法国和克罗地亚首次报告出现登革热疫情传播，另有葡萄牙等三个欧洲国家陆续发现输入性病例。在我国，登革热主要流行于东南沿海地区，存在输入性病例和本地感染病例两种流行形式，输入性病例常年存在，病例主要来源地为缅甸、老挝、泰国等地。自1978年广东省佛山市暴发登革热流行以来，广东、海南、云南、福建、广西和浙江等省份不断发生暴发或流行。 2013年云南西双版纳重症登革热暴发， 2014年广东等省区暴发大规模的登革热疫情，全国报告病例4.6万余例。 2017年登革热疫情波及全国26个省市自治区，山东省发生本地病例流行。近年来，我国登革热疫情逐渐从热带亚热带的东南沿海向温带北方内陆地区蔓延，广州、杭州等大城市先后发生过千例以上的局部暴发。目前，我国约有2.42亿人居住在曾经暴发登革热的地区，随着影响范围的扩大，预估会有超过10亿中国居民受到影响。因此本期话题关注登革热的重症表现——重症登革热（登革出血热和登革休克综合征）。重症登革热是指在患有登革热的人群中出现了以下临床表现时，就称为重症登革热：1.严重出血：皮下血肿、呕血、黑便、阴道流血、肉眼血尿、颅内出血等；2.休克：心动过速、肢端湿冷、毛细血管充盈时间延长>3 秒、脉搏细弱或测不到、脉压差减小或血压测不到等；3. 严重的器官损害：肝脏损伤 （ALT 和/或 AST >1000 IU/L）、急性呼吸窘迫综合征、急性心肌炎、急性肾功能衰竭、脑病和脑炎等表现。那么，什么情况下会得重症登革热呢？首先，我们看看致病的元凶——登革病毒的因素！图1 登革病毒模式图（E蛋白其实是病毒是包膜蛋白）登革病毒属于黄病毒属，病毒颗粒呈球形，直径约45～55nm。其根据E蛋白的抗原特异性差异可分为4种血清型，即DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4，4种血清型均可感染人群，各血清型之间存在一定的交叉反应。所有4型登革病毒感染均可以导致重症登革热的发生，但以DENV-2和DENV-3型多见。重症登革往往发生在第二次感染登革病毒的时候，这是因为再次感染不同血清型的登革病毒时，可能因发生抗体依赖感染增强作用（antibody-dependent enhancement，ADE）、细胞因子风暴、病毒毒力变异等因素而引起，常常危及生命。研究发现，初次感染DENV-2和DENV-3，重症登革的发生率比初次感染DENV-1和DENV-4的发生率高很多！其次，我们再来看看患者本人的因素。图2 登革病毒引起的免疫应答阶段（VEGF目前被认为是引起重症病例的重要预警标志物）当登革病毒由伊蚊叮咬进入体内后，随着机体对登革病毒的识别，病毒在机体内的扩散，以及清除病毒的过程其实行成了一场非常强烈的细胞因子风暴，大量的炎性细胞因子（包括IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8等）密集释放，导致了以血管和器官为中心的功能损伤，引起了血浆的渗漏和器官功能的损害，所以重症登革患者常常伴有严重肝损伤、 急性呼吸衰竭、 急性心脏损伤、 急性肾功能不全和脑病等。影像学检查可见胸腔积液（双侧）、肺实变、肝脏增大、胆囊增厚、腹水、心包积液等表现。研究发现，可溶性血管细胞粘附因子-1（soluble vascular cell adhesion molecules, sVCAM-1）、激活正常T-细胞表达分泌因子（Regulated On Activation In Normal T-Cell Expressed And Secreted, RANTES）、IL-7、IL-8、 IL-10、 IL-18、 TGF-β 和血管内皮细胞生长因子受体-2 （Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2, VEGFR2）等因子的变化与 重症登革发生明显相关，可以作为重症登革的预警指征。再次，还可能有其他合并症的因素在内，能够引起重症登革的发生。有研究表明，患有登革热期间继发感染者；伴有糖尿病、高血压、冠心病、肝硬化、消化性溃疡、哮喘、慢阻肺、慢性肾功能不全等基础疾病者；老人或婴幼儿；肥胖或严重营养不良者；孕妇都是引起重症登革的高危人群，上述人群由于机体免疫功能下降，可能导致对病毒的清除能力减低，从而引起重症登革的发生。图3 赛诺菲·巴斯德公司研发的“登瓦夏疫苗”（Dengvaxia）由于登革热目前尚没有特效抗病毒治疗药物，因此在全球范围内对于登革热疫苗的研发一直抱有很高的期望。庆幸的是在2015年12月，由法国赛诺菲·巴斯德公司研发的“登瓦夏疫苗”（Dengvaxia）获得生产许可，这是全球第一款登革热疫苗。该公司网站显示，迄今已被20个国家的监管机构批准用于疫病流行地区的9-45岁人群。2019年5月2日，美国食品和药物管理局（FDA）也批准了“登瓦夏疫苗”，只用于预防全部四类病毒血清型导致的登革热，但使用范围只面向曾感染过登革热病毒的9岁到16岁青少年。图4 登革病毒二次感染后抗原抗体水平模式图（二次感染引起的抗体依赖感染增强作用可能造成重症登革的产生）为什么？就是因为人体感染某型登革热病毒后通常只对该型病毒免疫，此后如果感染上述介绍的其他三个类型的病毒，可能导致严重病情，新疫苗有助于防范人们二次感染登革热病毒。FDA指出，该疫苗不能用于此前未检出感染过登革热病毒的人。原因是，对于没有感染史的人来说，这款疫苗产生类似首次感染登革热病毒的效果，从而使再次感染变得危险。因此，此款疫苗的使用也可能成为导致重症登革的因素之一。因此，在最近一段时间内外出旅行出现发热、皮疹伴有关节酸痛，不仅想到可能是疟疾，还应想到是否是登革热感染；若是碰到第二次可能感染登革病毒的时候要千万注意，及时就诊减轻可能的重症登革对您的伤害！参考文献[1] 登革热诊疗指南(2014年第2版)[J]. 传染病信息,2014,27(05):262-265.[2] 中国登革热临床诊断和治疗指南[J]. 传染病信息,2018,31(05):385-392.[3] Yusufzai A. WHO drafted in to help control severe dengue outbreak in Pakistan[J]. BMJ,2019,367:l6083.[4] Dao P T, Khuong Q L, Vien D K L, et al. Clinical prognostic models for severe dengue: a systematic review protocol[J]. Wellcome Open Res,2019,4:12.[5] Thomas S J, Yoon I K. A review of Dengvaxia(R): development to deployment[J]. Hum Vaccin Immunother,2019,15(10):2295-2314.[6] 张复春. 中国登革热现状[J]. 新发传染病电子杂志,2018,3(02):65-66.王磊医生的科普号
登革热又来了，你准备好没？5月30日，中国驻新加坡大使馆发表公告，提醒在新加坡的中国公民注意防范登革热。登革热之前所写的一篇关于布鲁氏菌病的科普（布鲁氏菌病，不一样的菌，不一样的病），里面提到，近些年来部分传染病进行了强势的屌丝逆袭。这些逆袭的传染性疾病当中，就有登革热的一份贡献。登革热发病率的上升，是近几十年来的一个全球性问题，70%以上的疾病负担发生在东南亚和西太平洋地区。Samir Bhatt等人2013年在超牛X杂志《自然》发表了一遍关于登革热全球分布及疾病负担的文章。该研究估计，每年大约有3.9亿例登革热感染，其中9600万出现（不同严重程度的）临床症状。上述数据明显高于实际上报疫情的个案数，主要的原因考虑与疾病的漏诊、误诊有关，毕竟多数病例可能没有或仅有轻微的症状。在中国，流行性登革热曾消失几十年，于20世纪80、90年代再度出现，其发病率整体呈上升趋势。什么是登革热登革热是登革热病毒通过伊蚊叮咬而感染人体的急性传染性疾病。该病的传染源是登革热患者、隐性感染者和登革病毒感染的非人灵长类动物以及带毒的伊蚊，伊蚊是传播媒介，通过人-蚊-人的循环来维持疾病的传播。登革热的潜伏期一般为3-15天，多数5-8天。感染后可表现为无症状隐性感染、非重症感染以及重症感染。典型的登革热经历三个疾病阶段:重症登革热非重症登革热感染的预后良好，但重症登革热患者如果没有得到有效的诊治，死亡率可高达20%！哪些人群更容易出现重症登革热？ 二次感染患者； 伴有糖尿病、高血压、冠心病、肝硬化、消化性溃疡、哮喘、慢阻肺、慢性肾功能不全等基础疾病者； 老人或婴幼儿； 肥胖或严重营养不良者； 孕妇。重症登革热有哪些预警指征？ 退热后病情恶化 腹部剧痛 持续呕吐 胸闷、心悸 嗜睡，烦躁 明显出血倾向 血浆渗漏征 肝肿大 >2 cm⑨少尿⑩血小板计数低于 50×109/L红细胞压积升高（较基础值升高 20% 以上）登革热有什么治疗措施目前没有针对登革热的特效治疗方法！然而，这并不代表登革热不需要治疗。前面提到，重症登革热如果没有采取有效治疗措施的话，死亡率可高达20%，也就是说五虎将患病，最后只剩四只病猫。然而，经过积极有效的支持治疗，死亡率可降至不足1%！这里需要提醒的是，当需要缓解发热以及疼痛症状时，可以使用对乙酰氨基酚，但切勿使用阿司匹林和非甾体类抗炎药（如布洛芬、萘普生）如何预防登革热预防胜于治疗这句话说再多遍都不会嫌啰嗦通过上面的疾病传播图可以发现，伊蚊是必不可少的传播媒介。因此，控制及预防登革热病毒最重要的措施就是防蚊、灭蚊，具体建议如下：●通过环境治理防止蚊子获得产卵地；●妥善处理固体废物，防止人为制造蚊虫栖息地；●为家庭储水容器盖上盖子，并每周清空和清洁；●对室外储水容器施用适当杀虫剂；●使用个人家庭防护，如纱窗、长袖衣服、经杀虫剂处理的材料、蚊香和喷雾式杀虫剂（不要给2个月以下的婴儿使用DEET）；●改善和动员社区参与，实现持续病媒控制；●在疾病流行期间，实施紧急病媒控制措施，包括广泛使用杀虫剂；●积极监测病媒情况，以确定控制措施的有效性。作为传染性疾病，有预防疫苗吗？目前仅有一种由赛诺菲巴斯德公司研发的四价重组登革热活疫苗，叫做Dengvaxia (CYD-TDV)。该疫苗于2015年12月在墨西哥被首次批准用于疾病流行地区9-45岁的人群。世界卫生组织对该疫苗的态度是——建议各国仅在流行程度较高的地理环境（国家或次国家层面）考虑采用该疫苗。总的来说，登革热的发病高峰已经悄然接近，为己为人，请大家务必做好防蚊、灭蚊措施。课后小知识感染过登革热后，还会再感染吗？答：有可能。登革病毒有四种基因型（1-4型），各自之间没有交叉免疫。感染了其中一种病毒，并不能有效预防其他登革病毒感染。如果你运气足够背，在有限的生命当中胡一把“大四喜”（感染四次登革热），也不是不可能的事。顺便说个技巧。如果要打蚊子的话，一定要摆正姿势，采用“天王盖地虎”法，而不是“左右夹击”法，因为蚊子左右运动能力弱，上下运动能力强。以上就是本次的全部内容，欢迎留言探讨。莫志硕医生的科普号