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关于“利妥昔单抗、奥法妥木单抗和伊奈利珠单抗”，你所关心的几个问题都在这里前言：最近经常有视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）患者和家属希望我科普一下伊奈利珠单抗和利妥昔单抗有什么异同点，包括我以前用利妥昔单抗控制很好的患者，当地医生告知利妥昔单抗副作用太大，建议换成伊奈利珠单抗。加上近几年的多发性硬化患者关心的新药奥法妥木单抗，我今天在此一起做个科普。申明：本文仅作科普，从本人的理解谈自己的观点，和药品厂家无任何利益关系，不为任何药品或厂家做代言！！！我们先来了解一下多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）以及MOG抗体相关性疾病（MOGAD）这几个疾病：这三个疾病都是属于中枢神经系统脱髓鞘病变。关于这3个疾病，科普文章很多（见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：多发性硬化疾病简介及典型病灶；多发性硬化日纪念——公众号文章导读；从一个病例扒一扒多发性硬化病灶的影像及病理特点；华山医院李振新：多发性硬化的规范化治疗；为什么诊断多发性硬化，使用DMT治疗后效果不好？；就这么出院了？一位多发性硬化患者的诧异；视神经脊髓炎系列之一：历史演变及最新诊断标准要点；MOG抗体与视神经脊髓炎及相关疾病（一）；CNS免疫病文献复习系列之二：MOG抗体阳性的单侧皮质脑炎），我就不一一说了。我先说说他们的疾病发展（或发现）经过吧。最初，大家说到中枢神经系统脱髓鞘通常就是指多发性硬化，当AQP4抗体能被检测后，NMO/NMOSD才从MS中分出来，后来在AQP4抗体阴性的NMOSD患者和部分被诊断为MS的患者中检测到了MOG抗体，MOG抗体相关性疾病才从NMOSD中正式分出来，成为一个独立的疾病，目前认为，MS，NMO,MOGAD是三个独立的疾病。但临床上经常看到MOGAD患者仍被诊断为NMOSD，这个诊断应该被修正。图1回过头来：理论上来说，在AQP4抗体还不能检测之前，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）和MOGAD都可能被诊断为多发性硬化，MOG抗体不能检测前，MOGAD患者均被诊断为MS或NMOSD。当然，因为目前能够被检测到的抗体有限，也许将来，可能有新的脱髓鞘抗体会被发现，可能会出现新的诊断，这就要靠大家在临床中的观察和科研的进步。抗体在疾病在发病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(见图2，图3)，尽管MS是细胞免疫为主的疾病，在人体中细胞免疫和体液免疫二者相关影响，不可分割开来，在MS的治疗中，奥法妥木单抗也展现出了优秀的治疗效果。图2图3NMO/NMOSD是一种可反复发作的炎症性自身免疫攻击，可影响视神经、脊髓、大脑和/或脑干。具体机制在此不再赘述。所有的体液免疫介导的自身免疫性疾病的发病机制有很多相似之处。（见图4，图5，图6）图4图5图6以NMO/NMOSD为例，在整个的发病过程中，不同的阶段有不同的机制参与，我们现有的治疗方法也是来源于发病机制，比如大剂量激素冲剂治疗快速减轻炎症，血浆置换清除血液循环中的致病抗体，静脉丙球封闭抗体靶点起到增效作用，利妥昔单抗/奥法妥木单抗/伊奈利珠单抗等这类的单抗通过清楚血液中产生抗体的B淋巴细胞起到预防复发的作用，当然，还有IL-6受体拮抗剂如萨特利珠单抗（satralizumab），靶向补体蛋白C5依库珠单抗（eculizumab），还有FcRn拮抗剂艾加莫德，比起传统的药物如硫唑嘌呤，环磷酰胺，吗替麦考酚酯，单抗类药物效果确切且显著，用药简单，但价格也是天壤之别。(见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：亲密爱人”糖皮质激素“，你了解她吗？；揭秘系列之二：揭开“环磷酰胺”的“丑恶面纱”；揭秘系列之三：免疫抑制剂中的“了悟禅师”；揭秘系列之四：B细胞终结者——利妥昔单抗；揭秘系列之六：“洗血疗法”—血浆置换/免疫吸附)有了前期基础，我们再来了解一下几个单抗的异同：图7图8从上面2张图中可以看出，伊奈利珠单抗能够清除的B淋巴细胞范围比利妥昔单抗和奥法妥木单抗要广。经过我对我诊治过的免疫病患者的观察随访，我发现对于容易复发的NMO/NMOSD患者，这些患者的血液中浆母细胞比例明显偏高，我也一直在寻求一种能够清除浆母细胞的药物，显然，伊奈利珠单抗满足了这个需求。所以对于抗体长期维持高滴度，浆母细胞比例很高的抗体介导的疾病，伊奈利珠单抗可能更合适，而大多的患者利妥昔单抗已经满足了临床需求。如果是土豪，请忽略此处！至于说因利妥昔单抗副作用太大而要求换成伊奈利珠单抗药，这点我不是很同意。利妥昔单抗有过敏风险，用药前需要肌注半支异丙嗪和静推5mg地塞米松抗过敏。至于感染风险，所有的单抗都有增加感染的风险，所以用药前准确评估病情，用药过程中和用药后密切观察随访是非常重要的。举个例子，激素有很多的副作用，但它是治疗我们所有的免疫病最重要的药物之一，积极对抗药物副作用，严密观察随访是根本。我们神经科可用的三个药物利妥昔单抗，奥法妥木单抗和伊奈利珠单抗的用法用量及价格对比：利妥昔单抗，静脉滴注，半年一次。国产和进口价格有差异，差得不多，一次用药大概差9百元。平均下来，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自费，一年总费用约1.5万元，目前医保全部可以支付。奥法妥木单抗，皮下注射，每个月一针。第一年需要14针（第一个月3针，以后每个月1针），每针6.7千元左右，目前适应症只有多发性硬化，医保报销，因住院和门诊有差别，10%-30%不等，各地政策似乎也有差别。第一年总费用约9.3万元左右，以后每年8万元左右；伊奈利珠单抗，静脉滴注，半年一次。首次使用时隔半个月用一次，即第一个月用2次，以后每半年规律使用一次。每次治疗用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，单瓶价格22250元，即每次注射价格66750元，第一年3剂，20万元，以后每年2剂，13.3万元。按照医保报销75%计算，第一年自费约5万元，以后每年自费约3.3万元。条条大路通罗马，如何选择，在于根据患者的具体病情、经济条件以及医生的临床经验和对新的治疗手段的接受情况，以及适当的康复手段。以上是我的一个总结，个人观点，仅供参考！图9图10赵桂宪医生的科普号
多发性硬化患者最好早期使用预防药物多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病情演变不可预测。MS患者早期多表现为复发-缓解病程，即反复出现新的局灶性神经系统症状和体征，经过激素等治疗甚至未治疗自然恢复。但随着病程延长，大部分患者复发时激素治疗效果下降，甚至不复发也会出现缓慢的神经功能障碍如行走困难和不稳、认知下降等，即可能转变为进展型MS。从MS首次发病到进展型MS的时间不等，40%患者6-10年内，一般10-20年左右。这可能和MS早期以炎性反应为主，随后发生不依赖炎性反应的神经退行性改变有关。转变为进展型MS的危险因素很多，如EDSS评分3分以上、高复发频率、脑灰质萎缩、更多的脑内T2病灶等可预测MS进展，但早期使用疾病修正药物能预防复发、减少长期的神经恶化和继发进展的风险。尽管目前治疗MS的疾病修正药物很多，包括口服、皮下注射以及静脉输液药物，大多数是治疗复发缓解型MS，一旦进入进展期，治疗相当困难。故目前许多国外MS指南均推荐：一旦MS诊断明确，尽可能早期使用疾病修正药物。但由于这些药物价格昂贵，需要长期使用，并且有一定副作用，很多患者经济因素等原因，而采取等待看看的策略而延缓治疗。尽管MS患者随着发病时间的延长，会转为进展型MS。但MS个体的自然病程不可预料。有报道10-15%MS患者发病多年并不导致严重残疾。因此对于发作时症状体征轻微，经过治疗能完全缓解，头部和脊髓病灶不多，经济情况不允许者可以采取暂时不用药物而采取等待看看的策略，但必须每6-12月进行神经和影像学检评估。然而对于复发后不能完全恢复、复发时肢体瘫痪或小脑功能如走路不稳、共济失调严重、既往2年内2次以上复发、磁共振检查脑内多发强化病灶或10个以上T2高信号病灶患者尽早使用疾病修正药物任士卿医生的科普号