福建省肿瘤医院

公立三甲肿瘤医院

推荐专家

肝病科普知识 查看全部

药物性肝损伤诊断药物性肝损伤的诊断依赖于排除法,即排除其他肝损伤病因而诊断。尚无方法或试验来验证何种可疑药物引起的肝损伤。2.1血清学检测血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶以及总胆红素仍然是药物性肝损伤检测和分类的主要指标,而血清白蛋白和国际标准化比率(INR)则是疾病严重性的标志。血清谷草转氨酶升高除肝脏外,还可见于心脏和骨骼肌等脏器病变,肝损伤时通常合并谷丙转氨酶的升高。一例“慢性肝损伤”患者近期就诊,3年来血清谷草转氨酶持续升高,达200U/L以上,而谷丙转氨酶正常,这种单一的谷草转氨酶异常,应更多考虑其他疾病,见图。广泛的共识认为,谷丙转氨酶或谷草转氨酶轻度升高可能是由于机体对药物的适应性和可逆性肝脏反应(如他汀类)或已有肝病(如脂肪肝)所致,不应归类为药物性肝损伤[2]。对于药物性肝损伤的肝酶异常值各国定义有所不同,个人认为欧洲指南[2]比较合理,药物性肝损伤病例定义为符合下列任一项者:1、谷丙转氨酶≥5倍正常值上限(ULN);2、碱性磷酸酶≥2ULN;3、谷丙转氨酶≥3ULN,同时总胆红素>2ULN。治疗前肝酶异常值则取代ULN并修改基线比例。2.2临床类型可分为转氨酶升高为主的肝细胞型、碱性磷酸酶升高为主的胆汁淤积型以及混合型。依据R值可精准分类:R值=ALT/ULN÷ALP/ULN,R值>5为肝细胞性,R值<2为胆汁淤积性,R值介于2和5之间则为混合型。病程中各临床类型可转化,一种药物可产生不同类型的肝损伤。2.3病史追溯大多药物性肝损伤发生在开始用药的六个月内。有些潜伏期会更长些,如呋喃妥因、甲氨蝶呤等,也可停药后出现肝损伤如阿莫西林-克拉维酸等,超敏反应则在用药后24-72小时即可发病。因此,疑似药物性肝损伤时,需要详细追问近半年的用药情况。停药治疗后肝功能持续下降也是诊断的重要依据,下降缓慢或持续异常需排除其他病因。此外,转氨酶持续异常可能预示慢性化演变,总胆红素和碱性磷酸酶持续升高二个月强烈提示慢性可能。偶尔,用于皮肤、眼睛或耳朵的局部外用制剂也可引起肝损伤。2.4肝活检肝活检为非必须检查项目,肝生化结果或症状没有改善或持续黄疸等严重或迁延者,应考虑肝活检。肝活检有助于排除其他肝脏疾病,可明确肝损伤严重程度,提升诊断可信性。疑似慢性胆汁淤积性药物性肝损伤肝穿刺结果[见图]药物性肝损伤表现为多种组织学变化,肝活检有助于明确肝损伤类型。急性肝细胞性肝损伤和合并炎症坏死多见,可伴或不伴轻度胆汁淤积的急性或慢性肝炎。表现为不同程度的小叶和门脉炎症、界面性肝炎、细胞凋亡、肉芽肿、凝固性坏死以及融合性或桥接性坏死。药物诱导与特发性自身免疫性肝炎病理变化相似,难以鉴别,病例报道的诱导药物有呋喃妥因、米诺环素、双氯芬酸、他汀类药物和抗肿瘤坏死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎(汇管区或汇管区周围不同程度的坏死性改变,浸润细胞以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞为主)、穿入现象(淋巴细胞进入肝细胞)和玫瑰花环排列(数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构,中心可见扩张的毛细胆管,形似玫瑰花环)在药物诱导的自身免疫性肝炎发生率分别为89%、34%和40%。后者常见门静脉中性粒细胞浸润并伴有胆汁淤积,而特发性为慢性“肝炎”类型,界面性肝炎也以浆细胞为主。纤维化的存在有助于二者鉴别。免疫检查点(如PD-1)抑制剂导致的肝损伤报道逐渐增多,临床上称为免疫相关性不良事件。大多为肝细胞损伤类型,约70%是全小叶性肝炎,约20%为肝小叶中心凝固性坏死。与自身免疫性肝炎不同,炎症浸润浆细胞不占主导,主要包括T淋巴细胞,CD8+细胞较CD4+细胞数目多。总的来说,硬化性胆管炎、黄疸和肝衰竭少见,大约三分之一的重症甚至可能自发好转。胆汁淤积型肝损伤的组织学变化包括急性胆汁淤积、慢性胆汁淤积和急性胆汁淤积性肝炎。胆汁淤积型较易形成慢性。急性胆汁淤积中,无炎症的胆汁淤积即所谓清淡(bland)胆汁淤积可能是特有的组织学变化,表现为胆汁淤积于扩张的胆小管和肝细胞胞浆内。急性胆汁淤积肝炎是伴较明显小叶炎症的胆汁淤积。慢性胆汁淤积则表现为胆汁淤积持续存在,或出现严重的胆管损伤甚至进展为胆管缺失。胆管缺失超过50%,称为胆管缺失综合征。少见的组织学表现有脂肪肝、药物诱导的脂肪变性和药物诱导的脂肪性肝炎。脂肪变性可以是纯微泡(与线粒体损伤有关)、混合微泡、大泡及纯大泡状。微泡脂肪变性超声检查难以发现,亦无肝肿大,仅肝活检才能证实其存在。另外,尚可见非特异性组织学特征和轻微病变如肝窦内衬细胞激活、蜡质样巨噬细胞、肝细胞细玻璃样胞浆。坏死和肝管反应的严重程度与不良预后有关。嗜酸性粒细胞和肉芽肿提示预后良好。慢性肝损伤为持续6个月以上,或发现显著肝纤维化、肝硬化。参考文献[2]