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暨南大学附属第一医院

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疾病： 戈谢病
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治疗戈谢病药物国内有哪些思而赞在中国上市，患者不再无药可治首款戈谢病长期酶替代疗法（ERT）是健赞的思而赞（注射用伊米苷酶），于1994年在美国上市。直到2009年，思而赞终于在中国上市，改变了中国戈谢病无药可治的处境。并且当年中华慈善总会思而赞慈善援助项目办成立。1999年起美国健赞公司（2011年被赛诺菲收购）与世界健康基金会合作，为中国的戈谢氏病免费提供特效治疗药物思而赞（注射用伊米苷酶）。健赞公司与世界健康基金以往合作项目援助的130多名患者，全部转入中华慈善总会与健赞公司的罕见病救助计划“思而赞慈善援助项目”中。至今此项目依旧存在。2017年9月12日宣布，赛诺菲中国宣布，思而赞（注射用伊米苷酶）已经获得中国国家药品监督管理总局（NMPA）批准，增加慢性神经病变型（Ⅲ型）戈谢病的治疗适应症。此前，思而赞已获批用于确诊非神经病变型（I型）戈谢病的治疗。武田中国戈谢病新药在中国获批2018年11月，维葡瑞（注射用维拉苷酶α）被列入我国《第一批临床急需境外新药名单》。2021年4月30日，武田中国旗下维葡瑞（注射用维拉苷酶α）经NMPA批准，适用于I型戈谢病患者的长期酶替代治疗（ERT）。这无疑是让中国戈谢病患者多了一种药物选择。未来发展此外，还有另一款不一样的药，那就是2014年8月19日，赛诺菲公司旗下戈谢病治疗药物Cerdelga获得了FDA批准。2015年1月，该药物又获得了EMA批准。Cerdelga的主成分为依利格鲁司他，每粒胶囊含有84mg的依利格鲁司他。（依利格鲁司他最初由密歇根大学开发，健赞取得了许可权）作为全球首个口服戈谢病治疗药物，Cerdelga的上市扭转了此前注射型药物主导的戈谢病市场格局，为患者提供了一个新的治疗选择。目前原研药物尚未在国内上市，但凯莱天成医药已在申请仿制依利格鲁司他胶囊。戈谢病药物国内的相关政策虽然国内有药可治了，但价格却是很高。思而赞每瓶20000多，每2周1次根据体重使用剂量，成年人后的患者年治疗费用超过200万元。普通家庭的收入是不可能支持这样的治疗费用的。在2020年的一次会议上专家给出了建议。2020年5月全国人大代表会议上，全国人大代表黄细花提出了将戈谢病列入罕见病医保目录的建议，据了解，一位戈谢病患者的母亲曾联系到她，告诉她戈谢病可以通过药物治疗，患者在用药顺利的情况下可以“正常生活”，无奈于药价昂贵，难以负担。因此黄细花向全国人大提出了将其列入医保的建议。遗憾的是，那位母亲还是没能“留住”她的孩子。同年9月，国家医保局给出回函，医保部门高度重视罕见病患者的医疗保障工作，但考虑到城乡居民医保人均筹资仅800元左右，对于每年每人数百万药费的病，基本医保难以承受。部分地区内通过大病保险、医疗救助、财政专项等方式对特殊罕见病患者高额医疗费用负担的缓解，同时也带来了地区间待遇差异和政策攀比等问题。虽然看起来是个坏消息，但是黄细花并不觉得。她提议根据不同经济发展程度的地区进行试点，通过大病保险、医疗救助、财政专项等方式加以辅助，并在试点成功的基础上进一步推开，否则这个问题就永远没有办法去解决，给更多家庭带来遗憾。这些医疗负担只是时间问题，在经济发展和国家医保体系的不断完善下最终能得到解决。黄细花也希望更多代表能去为患者家庭呼吁，希望更多的省份去做一些探索，一点点地往前推。为响应号召，全国现在几个省已落实罕见病某些高价药物的报销。如浙江省、江苏省、山东省、陕西省等省医保都已将戈谢病及其他几种罕见病用药纳入医保报销对象，这虽然不能解决全国的戈谢病患者，但这无疑是将罕见病特效药报销问题向前推进了一大步。
戈谢病（Gaucher disease，GD）概述 戈谢病（Gaucher disease，GD）是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（又称酸性β-葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。又称葡萄糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病等。 病因和流行病学 为常染色体隐性遗传性疾病。是由于编码β-葡萄糖脑苷脂酶（GBA）的基因缺陷导致葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积而产生的疾病。 葡萄糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡萄糖脑苷酯（GC）被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用而水解。由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生成的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。 GD患病率全球各地区不尽相同。一项系统分析统计全球每10万人中发病人数为0.7～1.75，是全球范围内最为常见的溶酶体贮积疾病之一。有德系犹太人血统的（系指中欧及东欧犹太人）人群发病率最高，每850个德系犹太婴儿中就有1个患病。一项国内的人口统计研究发现，中国东部人口中GD是排名第4的溶酶体贮积疾病。国内较为准确的GD发病率研究来自于上海一项以干血斑法筛查新生儿葡萄糖脑甘酯酶活性，发现GD的发病率为1:80844。中国内地尚没有建成全国性的GD登记中心，全面的流行病学调查有待完善。 ?临床表现 根据神经系统是否受累，将GD主要分为非神经病变型（Ⅰ型）及神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）。其他少见亚型（围生期致死型、心血管型等）也有报道。 1.Ⅰ型（非神经病变型，成人型）为最常见亚型（在欧美达90％，东北亚患者中比例略低）。无原发性中枢神经系统受累表现，一些Ⅰ型GD患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现（如脊髓受压等）。各年龄段均可发病，约2/3患者在儿童期发病。脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。患者表现为面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经增多，甚至出现危及生命的出血现象。 多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、长骨干骺端和骨干，中后期可累及骨骺和骨突。患者常有急性或慢性弥漫性骨痛，严重者可出现骨坏死（缺血性坏死），随后可出现关节塌陷累及股骨近端和远端、胫骨近端和肱骨近端。还可发生溶骨性病变、病理性骨折、椎体压缩骨折及其他因骨密度降低导致的脆性骨折。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质疏松、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓。 部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。 2.Ⅱ型（急性神经病变型，婴儿型）Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，生长发育落后，2～4岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。 3.Ⅲ型（慢性或亚急性神经病变型，幼年型）早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为3种亚型，即以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa型；以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb型；其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc型。 辅助检查 1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测葡萄糖脑苷脂酶活性检测是GD诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30％以下时，即可确诊GD。值得注意的是，少数患者虽然具有GD临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30％时，需参考该患者血中生物学标志物结果（壳三糖酶活性等），进一步做基因突变检测，从而实现确诊。 2.骨髓形态学检查大多数GD患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即戈谢细胞，该细胞体积大，细胞核小，部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。当骨髓中查见戈谢细胞时，应高度怀疑GD，但并不能确诊GD，需在鉴别区分其他疾病的同时，进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。 3.基因检测目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有400多种，相似的表型可有多种不同基因型，而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异，并与临床表型相关。到目前为止，已发现中国人GD基因突变类型约40种，以L444P为最常见的突变类型，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的GD各型患者中，其次为F213I、N188S、V375L和M416V突变类型。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断。少数突变与患者的临床分型具有相关性，对判断疾病程度和预后具有指导作用。 ?诊断 根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状，骨髓检查见有典型戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高，可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside，GC）活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞（pseudogaucher’s cell），它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病等疾病中，它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构，鉴别诊断时可做GC酶活性测定。 基因诊断是定性检查，且所检测的标本稳定性好；而酶学分析是定量检查，酶活性的检测也受检测标本采集过程影响，所以基因诊断优于酶学分析。需要指出的是，基因型与临床表型之间没有确定的联系。通过突变型的基因分析可推测疾病的预后，如筛查L444P可确诊GD，而N370S基因型患者，虽然是纯合子，但预后也好，一般无神经系统症状。基因诊断可用两步PCR法。一旦先症患儿基因型确定，其母再次妊娠时可进行产前基因诊断，也可进行患儿同胞的基因携带筛查。 脑电图检查可早期发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与Ⅰ型鉴别。通过脑电图检查可预测患者将来是否有可能出现神经系统症状。 遗传咨询与产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。通过羊膜穿刺术或绒毛取样诊断特定的GD等位基因，编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的1q21位置。 鉴别诊断 与肝脾肿大疾病的鉴别；与其他贮积病鉴别（尼曼-皮克病）；与炎症疾病鉴别（如类风湿性关节炎）；与血液系统恶性疾病鉴别（如白血病、淋巴瘤），骨病表现与佝偻病、维生素C缺乏等鉴别。 ?治疗 过去，GD的治疗以对症治疗为主，属非特异性治疗。近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了GD的酶替代治疗（ERT）。ERT特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，为GD的特异性治疗。然而，目前各种指南及共识仅推荐酶替代治疗用于GD1和GD3型病人，GD2型病人酶替代治疗效果差，仅行非特异性治疗。 1.特异性治疗应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估，并确定患者伊米苷酶ERT治疗的剂量。高风险患者的推荐初始剂量为60U/kg，对于GD3型儿童，推荐初始剂量同样为60U/kg，低风险患者的初始剂量为30～45U/kg，均为每2周1次，静脉滴注。 达到治疗目标后，应对患者进行持续临床监测。对病情稳定者可酌情减少伊米苷酶治疗剂量进行维持治疗。病情严重的高风险成人患者及所有儿童患者，伊米苷酶长期维持剂量不应＜30U/kg，每2周1次。而低风险成人患者的长期维持剂量不应＜20U/kg，每2周1次。 2.非特异性治疗 （1）底物减少疗法：即减少葡萄糖神经酰胺的合成。目前底物减少疗法药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。 （2）脾切除：目前脾切除主要在其他治疗方法无法控制的、威胁生命的血小板降低合并出血风险高的患者中施行。 （3）造血干细胞移植：在以往的临床观察中，造血干细胞移植对非神经型GD有确切疗效，是潜在可能治愈GD的疗法，但其并发症和病死率较高，目前尚无对比造血干细胞移植和ERT的随机对照临床试验结果。 （4）骨病的支持治疗：骨危象支持治疗，补液支持、镇痛和激素治疗。对于骨质疏松症患者可用阿仑膦酸钠和其他双膦酸盐治疗。对于某些严格选择适应证的病例，联合ERT和全髋置换手术可提高GD患者生活质量。 （5）分子伴侣疗法：氨溴索作为一种分子伴侣在体外试验被证实可增加葡萄糖脑苷脂酶活性。有研究者做了氨溴索用于治疗神经型GD的前期临床研究，发现大剂量氨溴索联合ERT有助于增加淋巴细胞葡萄糖脑苷脂酶活性，减少脑脊液葡糖鞘氨醇水平，改善了患者神经症状。在一项包括12名非神经型GD的前期临床试验中，氨溴索单独治疗也显示出了安全、特异疗效。 （6）其他疗法：基因疗法，目前仍在动物实验、体外试验阶段，尚未见临床试验报道。 （7）其他支持治疗：出血倾向，GD患者除了血小板减少，可能同时存在血小板功能和凝血因子异常，在外科手术及妊娠前需仔细评估出血风险，对症治疗；心理需求，评估心理需求并请精神心理科医生进行心理支持治疗。
戈谢病早期症状戈谢病是常染色体隐性遗传病，是由于糖脑苷酯酶基因突变，导致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝脾骨骼肺甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，造成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变。 临床分为三型。 临床表现差异大。有脾大，脾功能亢进，脾梗死；血液学表现主要由血小板减少和贫血，伴有凝血功能障碍。患者表现皮肤苍白，疲乏无力，皮肤和牙龈出血，甚至出现危及生命的出血现象。多数患者有骨骼受侵，但轻重不一，受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干垢端，骨干以及中后期的骨骼和骨突，患者常有急性或慢性骨痛。肺部受累时表现为间质性肺病，肺实变，肺动脉高压等。