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南昌大学第一附属医院

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疾病： Graves病
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维生素D和甲状腺疾病近年来，国内外学者发现维生素D水平与甲状腺疾病如Graves病(GD)、桥本氏甲状腺炎、甲状腺结节以及甲状腺癌有着密切的关系。1.研究发现新诊断的女性Graves病(GD)患者维生素D水平较健康女性明显减低，经抗甲状腺药物治疗后缓解的GD患者血清25(OH)D3水平显著高于未缓解的患者，表明维生素D水平的降低可能与GD的发病和/或发展有关。2.临床研究发现桥本氏甲状腺炎(HT)患者体内维生素D水平明显低于健康人群，在给予维生素D缺乏的HT患者补充25(OH)D3(50000IU/周)治疗8周后，甲状腺自身抗体滴度明显下降，提示用维生素D治疗可延缓甲状腺功能减退症的发展进程。3.维生素D与甲状腺组织中的VDR结合后，不仅起到调节免疫的作用，还可通过抑制甲状腺细胞增殖、促进甲状腺细胞凋亡，减少甲状腺结节的产生。4.相关研究显示，甲状腺癌患者术前血清25(OH)D水平显著低于对照组，提示低水平的维生素D与甲状腺癌风险增加有关。本文摘自东部战区总医院秦淮院区检验科邢继成副主任技师发表在丁香园检验时间上的文章。
“真假”甲亢！经常有患者拿着其他医疗机构或科室的甲状腺功能化验结果到内分泌科就诊，结果提示FT3及FT4升高，TSH降低，说想来治疗“甲亢”。然而，血液中FT3、FT4升高并非都是“真甲亢”，需要进一步完善更全面的
甲亢大脖子和突眼，治疗方法应“以患者为中心”甲亢大脖子和突眼，治疗方法应“以患者为中心”毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’病，又称Graves甲亢）是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征。这种疾病在内分泌代谢科非常常见，主要表现为甲状腺肿大（也就是俗称的大脖子）和突眼，严重影响患者的面容和生存、生活质量。01、Graves’病是甲亢最常见的原因在碘充足国家，Graves’病是甲状腺功能亢进症最主要的原因（70-80%），而在碘缺乏国家，Graves’病比例相对较低（50%），因为碘缺乏所致结节性甲状腺肿比例更高。法国的一项大样本调查研究结果显示，1572名甲亢患者中，73.3%患有Graves’病（初发和复发），其中85%为女性患者，平均发病年龄为43至44岁。瑞典人群的一项随访研究结果显示，Graves’病的终生患病风险为1.7%，女性患病风险相比于男性增加5-6倍，诊断时的平均年龄约为48岁，20%的Graves’病患者发现眼眶病变。2016年发表的一项中国十城市横断面调查结果显示，中国总甲状腺功能异常患病率为19.4%、临床甲亢0.89%、Graves’病0.61%、亚临床甲减16.7%、临床甲减1.11%。02、治疗方法应“以患者为中心”Graves’病的初始治疗选择包括抗甲状腺药物（ATD）治疗、放射治疗或甲状腺切除术。医师应当和患者就治疗方案进行讨论，包括治疗易行性、可能获益、方案缺点及可能的不良反应和治疗的花费等。因为医师的临床判断和患者的个人偏好均可能影响治疗策略的选择。根据2016年美国甲状腺协会（ATA）发布的《甲状腺功能亢进症和其他原因导致的甲状腺功能亢进的诊断和管理指南》（以下简称《2016ATA指南》），更适合ATD治疗的人群包括以下几类：甲亢缓解可能性较大妊娠妇女老年患者因合并症或预期寿命有限且不能遵循放射安全规则既往经历颈部手术或外照射治疗者无法行甲状腺大部分切除术者中到重度活动性Graves’眼病（GO）的患者需要更快控制病情者患者更偏好ATD的治疗放射性碘（RAI）治疗在北美地区占据了重要地位，美国的一项回顾性数据分析结果显示，8217名Graves’病患者中，ATD治疗方法（58%，其中甲巯咪唑占87%，丙硫氧嘧啶占13%），放射性碘（35%）和手术（6%）。与接受RAI的患者相比，接受ATD治疗的患者更年轻、合并症更少以及有怀孕可能。03、怎么选药？剂量如何？根据《2016ATA指南》，Graves’病患者的ATD治疗药物推荐首选甲巯咪唑（MMI）而非丙硫氧嘧啶（PTU）。以下情况例外：妊娠早期（前3个月）、甲状腺危象、患者对MMI反应差但拒绝RAI治疗或外科手术。医师可以根据治疗前的FT4水平选择相应的MMI起始剂量：FT4为正常上限1-1.5倍，MMI5-10mg/d；FT4为正常上限1.5-2倍，MMI10-20mg/d；FT4为正常上限2-3倍，MMI30-40mg/d。鉴于MMI的药效持续时间可能不足24h，对于严重甲亢患者，如想更快控制病情，分次服药（15或20mg，2次/d）可能比1次顿服更有效；日剂量小于15mg者仍可选择1次顿服。04、不同剂量方案对疗效有何影响？2017年发表的一项随机对照试验（RCT）比较了每日一次剂量方案（OD-MMI）与每日分次剂量方案（DD-MMI）诱导甲状腺功能正常的疗效。该研究纳入了50名临床非严重Graves’甲状腺功能亢进症患者，随机接受15mg/天OD-MMI或15mg/天DD-MMI治疗。研究结果显示，不同剂量方案对于血清FT3、FT4减少和实现甲状腺功能正常的累计率没有显著差异。DD-MMI治疗组发生甲状腺功能减退症明显多于OD-MMI治疗组（17.4%vs0%，p＜0.05）。05、ATD治疗缓解的相关因素男性被认为是Graves’病ATD治疗的不良预后因素，但目前的研究结果仍存在一定的矛盾。最新发表的一项回顾性研究，比较了男性和女性Graves’病患者的临床表现以及对于ATD治疗的反应。该研究纳入了235名（64男，171女）Graves’病患者，其中ATD是所有男性和168名女性患者的一线治疗，中位治疗时间分别为24和20个月。研究结果显示，男性的缓解率相对较低（47%），女性的缓解率为58%（P=0.14），但是女性的复发率相对较高（20%），而男性的复发率为14%（P=0.32）。此外，研究人员发现，性别、更年期、吸烟、其他自身免疫性疾病病史、眼病等均不能预测疾病缓解。06、ATD治疗过程中不良反应ATD治疗过程中的不良反应一直以来都是导致治疗中止、限制ATD治疗的重要因素。《2016ATA指南》推荐，在ATD治疗起始前需要检测血常规及肝功能，结果基本正常可启用ATD治疗；中性粒细胞绝对计数＜109/L或转氨酶比正常值上限高出5倍以上，不宜行ATD治疗；转氨酶超过正常上限3倍以上且1周内重复检测不见好转，不宜行PTU治疗。在ATD治疗过程中，目前尚无足够证据支持或反对常规检测白细胞计数和肝功能。《2016ATA指南》推荐，如转氨酶水平超过正常上限3倍以上且1周内重复检测不见好转，应停用PTU；如转氨酶超过正常上限5倍以上，应停用MMI，之后每周检测肝功能，直至恢复正常，无恢复者建议转诊专科治疗。07、ATD治疗后复发的预测因素ATD停药后高复发率也是限制ATD临床应用的另一大因素，那么有哪些因素可以预测ATD治疗后复发呢？来自意大利的Piantanida等人总结发现，甲状腺肿体积、吸烟、TSH受体抗体（TRAb）持续存在、GO等均是导致ATD治疗后复发的重要因素。研究发现，甲状腺肿＞70ml的患者有30例（88%）复发，甲状腺肿在41-70ml之间的患者有86例（69.3%）复发，而甲状腺肿≤40ml的患者有78例（53%）复发。瑞典的一项前瞻性研究发现，TRAb阳性患者中有89%复发，而TRAb阴性患者中仅有29%复发。一项纳入了158名GO患者的研究发现，轻度GO患者中有38名（58%）复发，而在严重GO患者中有86名（92%）复发。08、复发后的治疗方法选择对于ATD治疗后复发的Graves’病患者，究竟是改行RAI治疗，还是继续长期低剂量ATD治疗，这两种方法孰优孰劣。2015年发表的一项研究纳入了238名ATD停药后复发的GD患者，分别接受RAI治疗（114名）或长期低剂量MMI治疗（124名）。研究结果显示，长期低剂量MMI治疗安全、有效，与RAI治疗组相比，前者的持续性甲状腺眼病、持续性甲减以及体重增加的发生率更低。2022年10月19日，在加拿大蒙特利尔举行的美国甲状腺协会年会上，来自英国伯明翰大学的芭芭拉博士发布了EGRET研究结果，这个研究从基于人群的电子健康数据库收集了62474名新诊断的甲亢患者，这些患者分别接受了口服药、放射性碘及手术治疗。研究的结局是全因死亡、心血管事件（包括心血管死亡、心衰及卒中），以及治疗后肥胖。这些病人中有73.4%接受了口服抗甲状腺药物治疗，19.5%选择放射性碘治疗，7.1%进行手术治疗。在中位数为10年的随访期间，统计估计的生存期为，口服药11.7年，其他两种方法生存期都比口服药长，放射性碘比口服药增加生存期1.7年，手术可增加1.4年。但心血管不良事件的风险是放射性碘最高，为10.6%，而口服药和手术差不多，为9.9%。治疗后肥胖的风险放射性碘及手术均增高，分别较口服药治疗增加了0.9%及1.7%。这个研究是第一个大型的、基于人群的甲亢三种方法长期结局的研究。研究告诉我们，甲亢选择放射性碘及手术治疗死亡风险是比口服药治疗药低的。这主要反应出口服药治疗后很多患者甲亢不能长期治愈，导致死亡风险增加。而放射性碘、手术治疗后心血管事件风险、肥胖风险增加则提示患者治疗发生甲减后如果没有严格控制甲减，会导致肥胖、血脂升高等危险因素增加。总之，研究告诉我们，要想活得久，甲亢患者可以选择放射性碘及手术治疗，要想活得久又活得好，放射性碘及手术治疗后要严格控制甲减，防止心血管事件。09、ATD治疗的长期结果ATD是广泛使用的GD治疗方法，然而其长期效果尚不明确。一项随访研究纳入了187例新诊断的ATD治疗的GD患者，随访至少4年，中位随访时间11.1年（4.0-23.7年）。研究结果显示，51.9%的患者达到了缓解，32.1%的患者继续ATD治疗，而13.4%的患者接受了其他治疗。?总?结?流行病学：欧洲和美国临床甲亢患病率分别为0.7%和0.5%；Graves’病占甲状腺功能亢进症患者的70-80%（碘充足）或50%（碘缺乏）；中国Graves’病患病率为0.61%。ATD治疗及不良反应：三大治疗方法之一；推荐首选甲巯咪唑；注意起始和治疗过程中的监测和剂量调整；注意药物不良反应。ATD治疗后复发预测：甲状腺肿大小、TRAb、GO、GD病史等是否存在或严重程度有一定预测作用；临床严重程度评分（CSS）与GREAT评分都可较好预测复发。复发后ATD治疗：长期低剂量ATD治疗安全、有效；ATD治疗持续时间较长、复发次数较多、中度至重度眼病与持续性疾病状态相关；TRAb可作为治疗方案选择的指导因素之一。