上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

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烘焙鸡蛋过敏与耐受综述|烘烤鸡蛋过敏与耐受作者:洪佳怡,邵洁?作者单位:上海200025,上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科【摘要】IgE介导的鸡蛋过敏是儿童最常见的食物过敏之一,烘烤鸡蛋可以降低其致敏性,因此部分鸡蛋过敏的儿童可以耐受烘烤鸡蛋。但是儿童能够耐受烘烤鸡蛋的免疫特征有待进一步研究。烘烤鸡蛋饮食可能缩短鸡蛋过敏的自然进程,提高鸡蛋过敏儿童的生活质量,目前推荐轻度鸡蛋过敏的儿童添加烘烤鸡蛋饮食。本文就烘烤鸡蛋的抗原改变、耐受、耐受儿童的免疫特征、耐受烘烤鸡蛋的临床意义和进行烘烤鸡蛋对轻度鸡蛋过敏儿童管理进行综述。【关键词】烘烤鸡蛋;鸡蛋过敏;皮肤点刺试验;特异性IgE;口服食物激发试验IgE介导的鸡蛋过敏是一种儿童常见的食物过敏,并且过敏可以持续至成年,国内2019年报道,重庆地区儿童鸡蛋过敏的发病率为5.5%[1],因此管理鸡蛋过敏儿童至关重要。临床研究表明,部分鸡蛋过敏儿童可以耐受高温烘烤加工的鸡蛋和鸡蛋制品。最新研究发现,按照一定的方案添加烘烤鸡蛋饮食可能缩短鸡蛋过敏自然进程,提高过敏儿童的生活质量[2]。1、鸡蛋抗原组成以及加热方式对鸡蛋抗原性质的影响鸡蛋过敏的致敏蛋白组分主要来自于蛋清,少量来自蛋黄[3]。蛋清含有超过30种不同的糖蛋白,目前明确有5种蛋清蛋白过敏组分与鸡蛋过敏相关:卵类黏蛋白(ovomucoid,OVM或Gald1)、卵清蛋白(ovalbumin,OVA或Gald2)、卵转铁蛋白(ovotransferrin,Gald3)、溶菌酶(lysozyme,Gald4)以及卵黄蛋白(livetin,Gald5)(表1)[4-5]。脂钙蛋白型前列腺素D合酶(lipocalin-typeprostaglandinDsynthase,L-PGDS)和卵清胱抑素是新发现的和鸡蛋过敏有关的过敏原蛋白,这两种蛋白可以结合鸡蛋过敏患者的血清IgE,但其意义还未明确,有待进一步研究[5-6]。表1主要鸡蛋过敏原组分[4]蛋清中致敏蛋白组分有54%是卵清蛋白,11%是卵类黏蛋白[7]。卵清蛋白具有热不稳定性,深度加热的鸡蛋有较低的致敏性,原因之一就是因为卵清蛋白经加热后构像表位发生变性,无法被特异性lgE(specificIgE,sIgE)识别,并且受热后的卵清蛋白会形成更容易被消化的聚合体。Claude等[8]研究发现卵清蛋白加热后形成的小聚合体消化率高于大聚合体,并且聚集体能明显减少嗜碱性粒细胞脱颗粒。加热卵清蛋白和卵类黏蛋白还能减少其在人肠上皮细胞中的运输,从而防止激活嗜碱性粒细胞和T细胞[9]。1.1加热方式煮鸡蛋对鸡蛋抗原性质的影响煮鸡蛋30min可以降低IgE与卵清蛋白结合[10]。但是卵类黏蛋白耐热,Stanciuc等[11]发现当pH4.5或7.0时,在100℃下加热20min,卵类黏蛋白的抗原特性无明显改变。Palosuo等[12]对185例鸡蛋过敏的儿童进行口服煮鸡蛋激发试验,有67%激发试验结果阳性,并且阳性结果儿童的卵类黏蛋白特异性IgE明显高于阴性结果儿童。Urisu等[13]研究发现,17例蛋清过敏的受试者,给予去除卵类黏蛋白的加热鸡蛋白,有16例通过了试验。另有研究发现,95%对生鸡蛋过敏的患者可检测到卵类黏蛋白特异性IgE抗体,然而94%对煮鸡蛋耐受的患者没有检测到卵类黏蛋白特异性IgE抗体[14]。可见水煮加工的鸡蛋可以降低卵清蛋白的抗原性,不改变卵类黏蛋白的抗原性,从整体上讲没有显著降低鸡蛋的过敏性。1.2烘烤鸡蛋卵类黏蛋白的热稳定性,让那些对卵类黏蛋白为致敏蛋白组分的鸡蛋过敏患者不能耐受常规加热处理的鸡蛋,甚至无法耐受烘烤或深度加热的鸡蛋。Suprun等[15]研究发现鸡蛋过敏的儿童和健康对照组相比,鸡蛋过敏儿童针对卵类黏蛋白线性表位的IgE抗体水平更高,并且烘烤鸡蛋过敏儿童针对卵类黏蛋白线性表位的IgE抗体水平高于烘烤鸡蛋耐受儿童。卵类黏蛋白引起持续鸡蛋过敏的风险增加了2.5倍[3]。卵类黏蛋白特异性IgE水平越高,发生全身、严重过敏反应的风险将会增加[16]。卵类黏蛋白与食物成分的相互作用会使其过敏性降低。卵类黏蛋白与食物基质中的蛋白质聚合,如谷蛋白,形成大的不溶性聚合物,使其难以被表位特异性IgE识别,从而降低了过敏性[9]。Shin等[17]的研究表明,加入面粉后可以明显降低卵类黏蛋白的致敏性,若在此基础上提高加热温度,延长加热时间可以进一步降低卵类黏蛋白的致敏性。Kato等[18]研究表明,小麦的类型和加工时间能改变卵类黏蛋白的溶解度,硬粒小麦和揉捏时间超过30min降低IgE结合的程度最大。2、鸡蛋过敏儿童对烘烤鸡蛋的耐受一些研究发现鸡蛋过敏的儿童耐受烘烤鸡蛋的比例高达60%~80%,有些耐受率低的研究可能与其使用的烘烤鸡蛋烘烤温度低、缺少食物基质、含较多鸡蛋蛋白有关(表2)[7]。表2烘烤鸡蛋临床研究对比[7]SPT:皮肤点刺试验;PPV:阳性预测值;sIgE:特异性IgELieberman等[19]回顾分析2011年在西奈山医学院的Jaffe食物过敏研究所进行开放口服烘烤鸡蛋激发试验(oralfoodchallenge,OFC),每间隔15min分别给予受试者1/8、1/8、1/4、1/4、1/2松饼。家长自己准备松饼,每个松饼含1/3鸡蛋,350℉下烘烤15min。结果发现66%的患者能耐受烘烤鸡蛋,归为阴性组,31%的患者对烤鸡蛋有过敏反应,归为阳性组,两组患者的血清蛋清IgE水平有显著差异,阴性组的血清蛋清IgE更低,两组皮肤点刺试验(skinpricktesting,SPT)风团直径无明显差异。该试验中对烘烤鸡蛋有过敏反应的患者,大多数过敏反应症状轻微,只需要使用抗组胺药治疗。研究发现患者的血清蛋清特异性IgE水平<2.5kUA/L时,对烘烤鸡蛋耐受的阴性预测值为89%,这些患者即使出现过敏反应,也是轻微的;血清蛋清特异性IgE水平临界值为10kUA/L时,特异度增加至94%,设置临界值可以帮助研究者发现更多可能耐受烘烤鸡蛋的儿童,并且减少在激发试验中出现过敏反应。Sirin等[20]研究发现鸡蛋过敏儿童耐受烘烤鸡蛋达100%(42/42),原因是每份纸杯蛋糕含鸡蛋量较低(1.65g)且烘烤时间长(40min)。烘烤时间长可以进一步改变抗原决定簇的结构,可以提高烘烤鸡蛋的耐受率。值得注意的是,该研究认为添加的烘烤鸡蛋饮食,其蛋白含量和加工时间对建立下一阶段炒鸡蛋的耐受率无明显影响。3、对烘烤鸡蛋耐受儿童的免疫特征Leonard[7]等从纽约西奈山医疗中心的儿童过敏诊所招募了0.5~25岁由IgE介导的鸡蛋过敏受试者,受试者行口服烘烤鸡蛋激发试验,通过烘烤鸡蛋试验的受试者进一步参加口服炒鸡蛋或鸡蛋吐司激发试验,研究发现能耐受烘烤鸡蛋的受试者和对烘烤鸡蛋有过敏反应的受试者相比,其蛋清特异性IgE基线水平更低,皮肤点刺蛋清试验风团基线直径更小。蛋清特异性IgE基线水平和最终水平在烘烤鸡蛋持续过敏的儿童、最终耐受烘烤鸡蛋的儿童、最终耐受普通鸡蛋的儿童三者之间存在显著差异,对烘烤鸡蛋持续过敏儿童的蛋清特异性IgE水平更高。一项研究对象为70例中位年龄为12月龄的鸡蛋过敏的儿童,研究发现耐受烘烤鸡蛋人群的卵清蛋白、卵类黏蛋白特异性IgE水平明显更低,皮肤点刺试验风团直径无明显差异[21]。另一个儿童横断面研究发现口服食物激发试验阳性组和阴性组的皮肤点刺试验、IgE水平无明显差异,该研究认为皮肤点刺试验或特异性IgE并不是耐受烘烤鸡蛋良好的预测因子,口服烘烤鸡蛋激发试验才是检测能否耐受烘烤鸡蛋和是否早期添加烘烤鸡蛋饮食的关键[22]。Cortot等[23]回顾了波士顿儿童医院2~18岁由IgE介导的鸡蛋过敏儿童在2008年至2010年进行的蛋清特异性IgE水平检测、皮肤点刺试验和口服烘烤鸡蛋激发试验结果。发现口服烘烤鸡蛋激发试验阳性组和阴性组的蛋清特异性IgE水平、皮肤点刺试验风团直径、年龄无明显差别,但是发现皮肤点刺试验风团直径<10mm时,通过激发试验的阴性预测值为100%(9/9),因此皮肤点刺试验风团直径有可能是预测耐受烘烤鸡蛋的有效指标,但是这个结果并没有在其他研究中成功复刻。目前普遍认可的是,当皮肤点刺试验使用蛋清或松饼蛋糕时,且结果为阴性,几乎可以排除对烘烤鸡蛋过敏[4]。卵类黏蛋白特异性IgE是预测耐受深度加热鸡蛋(不含小麦基质)的良好指标,但是因为烘烤鸡蛋添加了小麦基质,这让一些高卵类黏蛋白特异性IgE水平的人群也能够耐受烘烤鸡蛋,因此,降低了卵类黏蛋白特异性IgE预测烘烤鸡蛋激发试验结果的能力[24]。目前,大多数临床研究认为常规的过敏测试如皮肤点刺试验或特异性IgE检测无法充分预测能否耐受烘烤鸡蛋,并且皮肤点刺试验和特异性IgE水平哪一个作为预测指标相对更好还存在较多争议。医师监督下的口服食物激发试验是目前唯一能可靠预测烘烤鸡蛋的办法,是证实、排除过敏以及评估患儿是否已经产生对烘烤鸡蛋耐受的最可靠方法。皮肤点刺试验或特异性IgE检测阳性结果有可能只是单纯致敏,并没有过敏症状,或可能是因为交叉过敏的表现。并且在非IgE介导的食物过敏中,如食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征,皮肤点刺和特异性IgE检测阴性结果时,口服激发试验可以确诊。虽然口服食物激发试验是最佳的预测因子,但是对于设置皮肤点刺试验风团直径、特异性IgE水平的临界值预测耐受烘烤鸡蛋仍有意义,它可以降低儿童参与口服食物激发试验的危险。4、烘烤鸡蛋耐受的意义目前临床上对于鸡蛋过敏儿童的管理主要采用回避鸡蛋和及时处理急性过敏反应,通过回避鸡蛋防止鸡蛋过敏的方法,让鸡蛋过敏儿童及其家长承受了巨大的压力。研究表明鸡蛋过敏会让受影响的个体处于高度焦虑之中,患儿及其家长需要紧绷神经,防止接触鸡蛋过敏原,并且需要及时处理出现的过敏反应,这让他们饱受心理压力。口服免疫疗法(oralimmunotherapy,OIT)是通过逐渐增加过敏食物的摄入量,诱导患者逐渐达到对特定食物过敏原的耐受或持续无应答。目前使用生鸡蛋白进行的口服免疫疗法正用于治疗鸡蛋过敏,许多临床试验发现受试者接受口服免疫疗法后能摆脱鸡蛋过敏[25],这肯定了口服免疫疗法解决食物过敏的前景。但是,口服免疫疗法的不良反应发生相对较高,患者通常会因为频繁出现的不良反应而中途放弃,2014年一项为期4.5个月的口服免疫研究中,纳入82例鸡蛋过敏的受试者,有39.02%(32/82)的受试者因为不良反应及心理因素没有完成[26]。一项使用烘烤鸡蛋进行的为期一年的口服免疫治疗中,有8.7%(6/69)的受试者没有完成,14.5%(10/69)的受试者期间出现了过敏反应,但都没有使用肾上腺素治疗[27]。因此将烘烤鸡蛋添加到鸡蛋过敏患者的饮食中和传统的口服免疫治疗相比,可能是一种可替代、更安全、更方便、成本更低的方法。在儿童尤其是学龄前期的儿童[28]的日常饮食中添加烘烤鸡蛋可以缩短建立对鸡蛋耐受的时间,帮助儿童较快的摆脱鸡蛋过敏。此外,对于长期回避鸡蛋的儿童来说,添加烘烤鸡蛋饮食,可以扩大饮食范围、提高营养、促进患儿参与社交活动进而提高患儿的生活质量[21]。5、进行烘烤鸡蛋饮食管理轻度鸡蛋过敏儿童轻度鸡蛋过敏的患者大多数可以在家中添加鸡蛋饮食。通常选择阶段性建立耐受的方法,即首先建立对含少量鸡蛋成分、含食物基质的烘烤鸡蛋或深度加热鸡蛋的耐受(蛋糕、饼干、松饼),随后建立对普通熟鸡蛋的耐受(炒鸡蛋、鸡蛋面、含鸡蛋成分的吐司面包),最后对生鸡蛋建立耐受,并且每个阶段应该从小剂量开始[29]。暴露于鸡蛋只有轻微的皮肤症状且不伴有哮喘或伴有控制良好的轻微哮喘的鸡蛋过敏儿童,可考虑12月龄时在家尝试添加少量的烘烤鸡蛋。如果可以常规耐受适量的烘烤鸡蛋,可根据鸡蛋阶梯升级添加普通熟鸡蛋。完全耐受烘烤鸡蛋的患儿,需要每周进行2~3次烘烤鸡蛋饮食。当可以耐受普通熟鸡蛋时,需要再次确认是否已经摆脱了鸡蛋过敏以及能否进行正常的鸡蛋饮食。若期间出现过敏反应,只能继续目前耐受的鸡蛋种类,并且在3~6月后再考虑重新升级鸡蛋饮食[29]。Leonard等[7]提出将烘烤鸡蛋加入鸡蛋过敏儿童饮食的指南,对于对普通炒鸡蛋或鸡蛋吐司过敏但是可以耐受烘烤鸡蛋的患者继续含烘烤鸡蛋的饮食,并在6~12月后再评估;对于对烘烤鸡蛋过敏或对普通炒鸡蛋或鸡蛋吐司过敏但蛋清IgE>50kUA/L、无鸡蛋摄入史但蛋清IgE>50kUA/L的患者,需要避免所有形式的鸡蛋并且在6~12月后再评估;对普通炒鸡蛋或鸡蛋吐司过敏或无鸡蛋摄入史但两者蛋清IgE>7kUA/L(<2岁,蛋清IgE>2kUA/L)的患者可在医师监督下行口服加热鸡蛋激发试验;对无鸡蛋摄入史但蛋清IgE<7kUA/L(<2岁,蛋清IgE<2kUA/L)的患者可在医师监督下行口服普通鸡蛋激发试验。综上,大多数IgE介导的鸡蛋过敏的儿童可以耐受烘烤鸡蛋。皮肤点刺试验和特异性IgE水平预测能否耐受烘烤鸡蛋目前还不明确,各烘烤鸡蛋临床研究结论存在差异,有待进一步明确。目前倾向于把烘烤鸡蛋添加到轻度鸡蛋过敏儿童的日常饮食中,烘烤鸡蛋饮食能帮助鸡蛋过敏儿童缩短鸡蛋过敏自然进程,提高生活质量。选自《中华临床免疫和变态反应杂志》