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中山大学附属第一医院东院

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疾病： 亨廷顿舞蹈症
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舞蹈症是一种什么病？1.舞蹈症是指亨廷顿舞蹈病，通常不能治愈，且随着病程的发展，症状可能逐渐加重。亨廷顿舞蹈病是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病，为常染色体显性遗传，由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因的三核苷酸CAG异常扩増所致。2.舞蹈症患者的临床特征为运动障碍、精神障碍和认知障碍三联征，通常隐匿起病，缓慢进展。运动障碍的早期表现为累及面部、躯干和肢体的快速、不自主、无节律运动，范围和程度常逐渐加重，患者可将舞蹈样动作整合到随意运动中，但正常动作的控制出现困难。3.疾病晚期可代之以僵直、少动为主的帕金森症状。运动保持困难也较常见。认知障碍的主要特征是执行功能障碍，晚期则出现记忆丧失。而精神障碍的常见症状包括情绪低落、易激惹、淡漠和焦虑，少见症状包括强迫行为和精神病表现，抑郁、偏执、妄想和幻觉等均可能出现。
“致命舞蹈“，亨廷顿舞蹈症亨廷顿病（Huntington'sdisease，HD）也叫做亨廷顿舞蹈症、慢性进行性舞蹈病、遗传性舞蹈病，是一种罕见的常染色体显性遗传病，临床特征表现为舞蹈样不自主运动行为、进行性认知和精神障碍终至痴呆的遗传性神经系统变性病。亨廷顿病的世界患病率约为2.7/10万，年发病率约为0.38/10万。在不同地区、不同人群中差异很大。欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/10万，亚洲的患病率约为0.4/10万。在中国文献中以前只有少数的个案报道，但随着对此病的认识，病例报道会逐渐增多。01亨廷顿病病因亨廷顿病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interestingtranscript15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。IT15基因也被称为HD基因或HHT基因，其表达产物为多肽亨廷顿（HTT）蛋白。突变的HTT蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链，病理改变主要局限于中枢神经系统，以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。目前认为此病的发病与突变HTT蛋白的毒性相关，具体的病理生理学机制尚未明确。02亨廷顿病病症亨廷顿病其临床特征表现为运动障碍、认知障碍和精神障碍三联征。发病的年龄从儿童期至79岁不等，30~50岁最常见，约不到10%的患者可20岁之前被诊断出这种疾病，这些患者被称为青年型HD或Westphal变异型HD。亨廷顿病通常隐匿起病，缓慢进展，临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病15～20年后死亡。1、亨廷顿病的运动障碍主要表现为早期舞蹈症，可累及面部、躯干和肢体，不自主且无节律的运动，动作轻微很难意识到。随着病情进展，动作范围和程度会逐渐加重，可影响膈肌、咽喉肌肉，导致构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期舞蹈症常消失，但代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍，最后导致卧床。2、亨廷顿病的认知障碍主要特征是早期表现为执行功能障碍，如组织计划、处理事情能力下降，随着病情进展，记忆力减退或丧失会出现在晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。3、亨廷顿病的精神障碍可先舞蹈症出现，通常表现为包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠、焦虑以及可出现偏执、妄想和幻觉，强迫行为和精神病表现少见，精神障碍症状多呈进行性加重。4、其他障碍此外，眼球运动异常也是此病的特征表现。早期眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留。晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和性功能障碍也比较常见。5、特殊型青年型HD表现为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。6、并发症运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症，如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。03亨廷顿病检查诊断亨廷顿病基于典型的临床三联征和家族史可初步诊断，确诊需要基因检测HTT基因。1.基因检测HHT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显；大于39则完全外显。基因检测敏感性98.8％，特异性100％。HTT基因中CAG重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素，重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。2.影像学早期HD的头影像多正常，中晚期HD患者头MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著；PET和SPECT也可显示尾状核代谢减低。中晚期需要做头部的影响学检查3.其他抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。鉴别：需要与遗传性和获得性病因相关疾病诊断。1、遗传性病因如齿状核红核苍白球路易体萎缩症、神经棘红细胞增多症、亨廷顿病样综合征2、脊髓小脑性共济失调17型、家族性朊蛋白病、Friedreich共济失调、泛酸激酶相关性神经变性疾病、C9ORF72基因六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病等相鉴别。2、获得性病因的疾病，如药物及毒物中毒、迟发性运动障碍、小舞蹈病、克雅病、自身免疫性脑炎等鉴别。04相关治疗亨廷顿病疗法以对症治疗或对因治疗。对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息，直接缓解患者病症。对症治疗还可以进一步分类。根据针对运动、精神和认知方面的不同的主要症状的治疗，可分为HD特异和HD非特异对症治疗。1、对因治疗包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因直接进行治疗。而后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现,但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究以期减缓疾病。2、对症治疗对症治疗非常重要，以通过多学科合作来实施。在发病前和疾病第一阶段，这个多学科的团队可以包括神经专科医生、精神科医生和遗传咨询师，随着患者病情的变化，还需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员以及其他专业医疗人员的加入。而临终关怀和末期处理也越来越受到重视。治疗的主要目的是改善患者的生活质量。根据患者的需要，如果出现包括耻辱感、身体损伤、步态不稳、工作困难和睡眠不安等症状，则表示需开始服用治疗舞蹈症的药物。当患者合并出现精神病或攻击行为时则首选精神类药物。同时,物理治疗也很重要。近期研究显示,重点训练姿势和步态对HD患者有很大帮助。①舞蹈样不自主运动的治疗应选择既能减少舞蹈样动作又能改善活动质量的药物，包括多巴胺受体阻滞剂（常用如氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、硫必利、匹莫齐特等）、中枢多巴胺耗竭剂（如丁苯那嗪）。上述药物应从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中应注意锥体外系副作用。②运动迟缓、肌强直的治疗可选用左旋多巴、金刚烷胺等抗帕金森病的药物，用药宜从小剂量开始，缓慢渐次加药，以改善运动功能，尽可能减少副作用。③抑郁、焦虑的治疗可用三环类抗抑郁药，如阿米替林、丙米嗪等，但必须注意抗抑郁药的抗胆碱能作用，可加重患者的异常运动，需在医生指导下使用，并定期复查。3、其他治疗?①语言障碍训练亨廷顿病晚期可能会影响语言和吞咽功能，患者可在专业的语言治疗师的帮助下，进行语言障碍训练。②运动功能锻炼患者可在医生的指导下，进行适当的运动和功能锻炼，以增强肌肉的力量，提高机体的抵抗力。必要时，可使用助行器甚至轮椅，并做好防护措施。05相关药物1、丁苯那嗪2009年，丁苯那嗪(Xenazine)成为第一个被美国食品与药品管理局(FDA)批准的用于治疗亨廷顿病舞蹈症的药物。2、氘代丁苯那嗪片2017年4月，美国FDA批准了治疗成人TD的药物氘代丁苯那嗪片（Deutetrabenazine），该药物成为第二种被批准用于治疗亨廷顿氏舞蹈症。该药于2020年5月18日在中国上市，其化学结构上与丁苯那嗪基本相同。氘代丁苯那嗪就是丁苯那嗪两个甲氧基的上氢原子被其同位素氘取代的氘代物。虽然只做了微小的改变，氘代药物显示了更优的性能。06相关临床亨廷顿病新药LY03015在中国获准进行临床试验绿叶制药公布，该集团开发的中国化学新药LPM3770164缓释片(LY03015)已获中华人民共和国国家药品监督管理局药品审评中心批准进行临床试验。LY03015为该集团自主研发的治疗迟发性运动障碍(TD)和亨廷顿舞蹈症(HD)的创新小分子化合物产品。07部分相关诊疗机构首都医科大学附属北京天坛医院黄越主治医师、教授擅长领域：神经遗传，家族性遗传性神经退行性疾病。早发性帕金森病，多系统萎缩，亨廷顿舞蹈病，早发性记忆、语言和行为异常，认知障碍，痴呆。浙江大学医学院附属第二医院吴志英主任医师、特聘教授擅长遗传病、罕见病、退行性疾病等各种疑难杂症的诊治，采用遗传和分子技术寻找疾病的致病基因，研究其发病机制并优化治疗方案。结语：亨廷顿病是一种遗传性疾病，对于有家族史的人群应当做好相关遗传咨询、婚前检查、产前诊断等，降低下一代发生此病的风险。此外，患者家属在日常护理、生活管理、饮食调理等需要注意。家属应给予患者心理支持，多关怀、多疏导患者；为患者提供舒适的居住环境，避免外界的刺激；饮食上尽量采取蒸、煮、炖、烩的方法烹调食物，提供清淡的饮食同时须加强患者的营养等。
001期 / 文献学习周刊为了促进同学们自主学习的热情与不断总结的能力，黄越教授团队特开辟了文献学习周刊。同学们每周介绍一篇自己阅读过的文章。作为该项活动的第一期，我们先来介绍我们团队最近一年发表的SCI论文。在过去的一年里，我们一共发表了四篇文章，一篇是关于亨廷顿病的肠菌失调、一篇针对阿尔茨海默病的自噬现象、二篇是关于基因对帕金森病的发病与进展的影响。关键词：自噬,脑肠轴，基因易感性、阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病01《FrontiersinImmunology》亨廷顿病患者的肠道菌群与正常人不同遗传因素是单基因神经退行性疾病发病的主导因素。目前，肠脑轴及其相关的体液反应在神经退行性疾病发展中的作用越来越受到关注。然而，肠脑轴在单基因神经退行性疾病中的作用仍不清楚。亨廷顿病是一种单基因显性遗传的神经退行性疾病，并且在转基因HD小鼠的实验中证实了存在肠道微生物菌群的失调。我们招募了33名HD患者和33名性别和年龄匹配的健康对照组。通过16S核糖体DNA基因测序，我们确定了粪便微生物群落，并分析了HD患者和健康对照组的粪便微生物丰富度、均匀度、结构和个体类群的差异丰度。评估HD患者的临床特征，分析其粪便微生物群与临床特征的关系。此外测定了患者的炎性细胞因子水平，并探究了HD患者粪便微生物组的任何改变及其与宿主细胞因子反应的关系。健康对照组相比，HD患者的a-多样性(丰富度)、b-多样性(结构)增加，并改变了几种类群的相对丰度。HD相关的临床特征与粪便微生物菌群成分丰度在属水平上相关Intestinimonas属与总功能能力评分和IL-4水平相关。本研究还发现，Bilophila属与促炎因子IL-6水平呈负相关。点评：本研究通过对肠道微生物菌群的丰富度、结构变化，得到了与之前动物实验相似的结果，并且通过对患者外周细胞因子水平的测定，证实了肠道微生物的改变会与宿主的炎性反应相关，并与相关临床症状相关。提示除遗传因素外肠道微生物也参与HD的病理生理变化，为后续HD的治疗与进展干预提供了一个可供选择的靶点。但是一个探索性的研究，未来需要进一步扩大样本量，提升肠道菌群测定技术以及将性别、年龄、种族、地域等因素对于HD及肠道微生物的影响考虑进去。原文：DuG,DongW,YangQ,YuXY,MaJH,GuWH,HuangY.AlteredGutMicrobiotaRelatedtoInflammatoryResponsesinPatientswithHuntington’sDisease.,19February2021|DOI：10.3389/fimmu.2020.60359402《FrontiersinAgingNeuroscience》：自噬通路对阿尔茨海默病发病的影响阿尔茨海默病(AD)是导致老年人认知障碍最常见的疾病，由遗传、生活方式和环境因素共同导致，典型的病理特征为β淀粉样蛋白沉积(Aβ)和神经原纤维缠结(NFT)。SQSTM1/p62包含多个蛋白质相互作用域，参与调节细胞信号和蛋白质运输、聚集和降解，其中自噬是其主要参与的生物学过程。既往的研究中发现SQSTM1基因rs4935与AD发病有显著相关性，p62蛋白在AD中参与NFT形成。通过提取和分析ADNI数据库中SQSTM1基因rs4935与脑脊液生物学标记物，我们发现其T等位基因与AD人群脑脊液Aβ42水平降低显著相关，而且其相关性与载脂蛋白E基因(ApoE)ε4无关。利用免疫组化染色方法，通过研究AD和对照组颞叶人脑组织中p62的免疫染色强度，我们发现p62在AD颞叶脑组织中显著增加；在NFT较少的灰质III-IV层p62免疫染色强度高的区域Aβ沉积少，p62免疫染色强度低的区域Aβ沉积多；p62与Aβ斑块极少共定位。说明p62的表达增加可能减少Aβ，延缓AD的进展。通过遗传学和病理学角度对SQSTM1/p62在AD中与Aβ关系的研究，我们推测SQSTM1/p62可能成为AD治疗的潜在靶点。点评：本文通过遗传学和病理学角度，研究了SQSTM1基因rs4935与AD中脑脊液Aβ42的关系及p62蛋白与AD人脑组织中Aβ沉积的关系，发现了SQSTM1基因表达可能与AD发展密切相关，SQSTM1/p62可能成为AD治疗的靶点。原文：DongW,CuiMC,HuWZ,ZengQ,WangYL,ZhangW,HuangY.GeneticandmolecularevaluationofSQSTM1/p62ontheneuropathologiesofAlzheimer’sDisease.08February2022|DOI:10.3389/fnagi.2022.82923203《FrontiersinBioscience–Landmark》：患者的基因型能够预测帕金森病的进展帕金森病（PD）目前认为是由遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。近期GWAS-Meta分析发现约90个单核苷酸多态性（SNPs）与帕金森病相关，但它们与帕金森病的临床特征是否相关尚未阐明。明确预测PD进展的临床及基因因素，对于患者的精准治疗及阐明发病机制及分子通路至关重要。早期严重的自主神经功能障碍与更快的运动症状进展相关。纳入研究的44个SNP中，LINC00693rs6808178与更快的运动症状进展相关并通过校正。LINC00693是长链非编码RNA基因，长链非编码RNA基因已经显示出在调节基因表达和细胞内环境稳定方面的功能，并且有研究表明受PD脑组织中的长链非编码RNA表达不同于正常对照。ROC曲线分析表明遗传因素（44个SNP）联合临床表型（自主神经功能障碍）对PD更快的运动症状进展有良好的预测价值（AUC0.821）。点评：本文通过生信分析，证明了LINC00693rs6808178与PD的快速进展相关。此外，遗传因素联合临床表型对于PD进展有良好的预测价值，对于未来精准医学的发展有一定的指导作用。原文：CaoLX,JiangY,PiaoYS,HuangY.RapidMotorProgressionofParkinson’sdiseaseassociateswithclinicalandgeneticvariants.30December2021|DOI:10.52586/504404《GenesandDiseases》：基因发现对帕金森病治疗的提示帕金森病（PD）是老年人中最常见的神经退行性运动障碍性疾病。由于帕金森病的发病机制仍未完全了解，目前尚无可阻止疾病进展的药物。发现对PD致病或增加PD易感性的基因，对于开发新的治疗方法至关重要，因为对于PD的发生及其发病的机制，涉及到这些基因背后的分子途径至关重要。通过检索相关的数据库，我们分析了导致帕金森病的致病基因，以及与帕金森病的易感性和临床性状密切相关的易感基因。通过基因的本体数据库和STRING分析，我们强调了无机阳离子跨膜转运途径和下丘脑垂体甲状腺轴的作用，以及炎症/氧化应激和线粒体功能障碍在PD发病机制中起着非常重要的作用。通过对基因的探索，我们希望：1）能够解开帕金森病临床复杂表现的本质；2）能够揭示导致帕金森病的相互交织的分子网络；3）能够确定关键分子靶点，从而促进新的帕金森病治疗药物的发现，以期为未来的PD患者提供更好的咨询和个性化治疗点评：本文通过生信分析，提出了炎性/氧化应激，线粒体功能障碍、无机阳离子跨膜转运途径和下丘脑垂体甲状腺轴途径在帕金森病中的作用，后二种是目前较新的观点，尚缺乏流行病学和更详尽的分子生物学证据，因此也就更可能成为未来医学研究的方向。原文：HuangY,WeiJ,CooperA,MorrisM.Parkinson‘sDisease:FromGeneticstoMolecularDysfunctionandTargetedTherapeuticApproaches.05February2022|doi:10.1016/j.gendis.2021.12.015