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疾病： 亨廷顿舞蹈症
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舞蹈症是一种什么病？1.舞蹈症是指亨廷顿舞蹈病，通常不能治愈，且随着病程的发展，症状可能逐渐加重。亨廷顿舞蹈病是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病，为常染色体显性遗传，由位于4号染色体短臂
“致命舞蹈“，亨廷顿舞蹈症亨廷顿病（Huntington'sdisease，HD）也叫做亨廷顿舞蹈症、慢性进行性舞蹈病、遗传性舞蹈病，是一种罕见的常染色体显性遗传病，临床特征表现为舞蹈样不自主运动行为、进行性认知和精神障碍终至痴呆的遗传性神经系统变性病。亨廷顿病的世界患病率约为2.7/10万，年发病率约为0.38/10万。在不同地区、不同人群中差异很大。欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/10万，亚洲的患病率约为0.4/10万。在中国文献中以前只有少数的个案报道，但随着对此病的认识，病例报道会逐渐增多。01亨廷顿病病因亨廷顿病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interestingtranscript15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。IT15基因也被称为HD基因或HHT基因，其表达产物为多肽亨廷顿（HTT）蛋白。突变的HTT蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链，病理改变主要局限于中枢神经系统，以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。目前认为此病的发病与突变HTT蛋白的毒性相关，具体的病理生理学机制尚未明确。02亨廷顿病病症亨廷顿病其临床特征表现为运动障碍、认知障碍和精神障碍三联征。发病的年龄从儿童期至79岁不等，30~50岁最常见，约不到10%的患者可20岁之前被诊断出这种疾病，这些患者被称为青年型HD或Westphal变异型HD。亨廷顿病通常隐匿起病，缓慢进展，临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病15～20年后死亡。1、亨廷顿病的运动障碍主要表现为早期舞蹈症，可累及面部、躯干和肢体，不自主且无节律的运动，动作轻微很难意识到。随着病情进展，动作范围和程度会逐渐加重，可影响膈肌、咽喉肌肉，导致构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期舞蹈症常消失，但代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍，最后导致卧床。2、亨廷顿病的认知障碍主要特征是早期表现为执行功能障碍，如组织计划、处理事情能力下降，随着病情进展，记忆力减退或丧失会出现在晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。3、亨廷顿病的精神障碍可先舞蹈症出现，通常表现为包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠、焦虑以及可出现偏执、妄想和幻觉，强迫行为和精神病表现少见，精神障碍症状多呈进行性加重。4、其他障碍此外，眼球运动异常也是此病的特征表现。早期眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留。晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和性功能障碍也比较常见。5、特殊型青年型HD表现为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。6、并发症运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症，如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。03亨廷顿病检查诊断亨廷顿病基于典型的临床三联征和家族史可初步诊断，确诊需要基因检测HTT基因。1.基因检测HHT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显；大于39则完全外显。基因检测敏感性98.8％，特异性100％。HTT基因中CAG重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素，重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。2.影像学早期HD的头影像多正常，中晚期HD患者头MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著；PET和SPECT也可显示尾状核代谢减低。中晚期需要做头部的影响学检查3.其他抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。鉴别：需要与遗传性和获得性病因相关疾病诊断。1、遗传性病因如齿状核红核苍白球路易体萎缩症、神经棘红细胞增多症、亨廷顿病样综合征2、脊髓小脑性共济失调17型、家族性朊蛋白病、Friedreich共济失调、泛酸激酶相关性神经变性疾病、C9ORF72基因六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病等相鉴别。2、获得性病因的疾病，如药物及毒物中毒、迟发性运动障碍、小舞蹈病、克雅病、自身免疫性脑炎等鉴别。04相关治疗亨廷顿病疗法以对症治疗或对因治疗。对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息，直接缓解患者病症。对症治疗还可以进一步分类。根据针对运动、精神和认知方面的不同的主要症状的治疗，可分为HD特异和HD非特异对症治疗。1、对因治疗包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因直接进行治疗。而后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现,但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究以期减缓疾病。2、对症治疗对症治疗非常重要，以通过多学科合作来实施。在发病前和疾病第一阶段，这个多学科的团队可以包括神经专科医生、精神科医生和遗传咨询师，随着患者病情的变化，还需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员以及其他专业医疗人员的加入。而临终关怀和末期处理也越来越受到重视。治疗的主要目的是改善患者的生活质量。根据患者的需要，如果出现包括耻辱感、身体损伤、步态不稳、工作困难和睡眠不安等症状，则表示需开始服用治疗舞蹈症的药物。当患者合并出现精神病或攻击行为时则首选精神类药物。同时,物理治疗也很重要。近期研究显示,重点训练姿势和步态对HD患者有很大帮助。①舞蹈样不自主运动的治疗应选择既能减少舞蹈样动作又能改善活动质量的药物，包括多巴胺受体阻滞剂（常用如氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、硫必利、匹莫齐特等）、中枢多巴胺耗竭剂（如丁苯那嗪）。上述药物应从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中应注意锥体外系副作用。②运动迟缓、肌强直的治疗可选用左旋多巴、金刚烷胺等抗帕金森病的药物，用药宜从小剂量开始，缓慢渐次加药，以改善运动功能，尽可能减少副作用。③抑郁、焦虑的治疗可用三环类抗抑郁药，如阿米替林、丙米嗪等，但必须注意抗抑郁药的抗胆碱能作用，可加重患者的异常运动，需在医生指导下使用，并定期复查。3、其他治疗?①语言障碍训练亨廷顿病晚期可能会影响语言和吞咽功能，患者可在专业的语言治疗师的帮助下，进行语言障碍训练。②运动功能锻炼患者可在医生的指导下，进行适当的运动和功能锻炼，以增强肌肉的力量，提高机体的抵抗力。必要时，可使用助行器甚至轮椅，并做好防护措施。05相关药物1、丁苯那嗪2009年，丁苯那嗪(Xenazine)成为第一个被美国食品与药品管理局(FDA)批准的用于治疗亨廷顿病舞蹈症的药物。2、氘代丁苯那嗪片2017年4月，美国FDA批准了治疗成人TD的药物氘代丁苯那嗪片（Deutetrabenazine），该药物成为第二种被批准用于治疗亨廷顿氏舞蹈症。该药于2020年5月18日在中国上市，其化学结构上与丁苯那嗪基本相同。氘代丁苯那嗪就是丁苯那嗪两个甲氧基的上氢原子被其同位素氘取代的氘代物。虽然只做了微小的改变，氘代药物显示了更优的性能。06相关临床亨廷顿病新药LY03015在中国获准进行临床试验绿叶制药公布，该集团开发的中国化学新药LPM3770164缓释片(LY03015)已获中华人民共和国国家药品监督管理局药品审评中心批准进行临床试验。LY03015为该集团自主研发的治疗迟发性运动障碍(TD)和亨廷顿舞蹈症(HD)的创新小分子化合物产品。07部分相关诊疗机构首都医科大学附属北京天坛医院黄越主治医师、教授擅长领域：神经遗传，家族性遗传性神经退行性疾病。早发性帕金森病，多系统萎缩，亨廷顿舞蹈病，早发性记忆、语言和行为异常，认知障碍，痴呆。浙江大学医学院附属第二医院吴志英主任医师、特聘教授擅长遗传病、罕见病、退行性疾病等各种疑难杂症的诊治，采用遗传和分子技术寻找疾病的致病基因，研究其发病机制并优化治疗方案。结语：亨廷顿病是一种遗传性疾病，对于有家族史的人群应当做好相关遗传咨询、婚前检查、产前诊断等，降低下一代发生此病的风险。此外，患者家属在日常护理、生活管理、饮食调理等需要注意。家属应给予患者心理支持，多关怀、多疏导患者；为患者提供舒适的居住环境，避免外界的刺激；饮食上尽量采取蒸、煮、炖、烩的方法烹调食物，提供清淡的饮食同时须加强患者的营养等。
被动舞蹈的“精灵”-亨廷顿病（Huntington’s Disease）1872年，由美国医生George Huntington对一种“不自主跳舞”的怪病进行了全面系统描述，命名为“亨廷顿舞蹈病”（HD Chorea），从此HD开始逐渐被大众认知。HD是一种罕见且致命的神经退行性疾病，其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interesting transcript 15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致[1]。 HD的平均发病年龄为40岁，可见于各种族人群，但在东方人中较为少见。中国《 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》[2]数据显示，我国大约有3万例HD患者。但由于优质医疗资源集中，大多数医生对HD缺乏全面和科学的认识，这一数据可能只是冰山一角。那么，如何判别是否患有HD？HD的临床特征、诊疗手段有哪些呢？1.HD的临床特征 HD疾病通常隐匿起病，但随病程进展逐渐恶化，会导致卧床不起，死亡一般发生在症状发作后20年左右[3]。该疾病的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，并伴随一系列的躯体症状。根据国内外权威指南[1],[3],[4]，具体描述总结如下：（1）运动障碍 早期的运动障碍表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动。值得注意的是，早期异常动作轻微，患者可能难以自知。但随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，表现为构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍。运动保持困难，即不能保持某些简单的自主动作，也是该病常见表现（如，保持伸舌动作困难等）。（2）认知障碍 一般来说，认知障碍出现较晚，多出现在病程中、晚期。最主要的特征是执行功能障碍伴有性格改变，行为异常，做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力，随疾病进展，最终可发展为痴呆。（3）其他特征： 除了运动、认知和精神障碍外，HD患者也常出现其他症状，如，睡眠障碍、眼球运动异常、体重减轻、吞咽困难、性功能障碍、恶病质等。另外，约2/3的HD患者存在睡眠障碍，可能与非自愿运动，抑郁，焦虑等因素相关。眼球运动异常也是比较突出的表现，早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。 需要强调的是，青年型HD与成人HD有所不同，一般为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。2.基因检测和家族史不可忽视 HD是常染色体显性遗传病，一般临床采用基因检测、影像学检查辅以诊断[4]。HTT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36（＜36不致病，36-39不完全外显；＞39则完全外显），重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。 此外，早期HD的脑部影像多正常，但中晚期HD患者脑部MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著，PET和SPECT也可进行评估。抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断。 临床诊断中，医生可基于典型的临床三联征并结合家族史，作初步诊断。若基因检测HTT基因上有致病性三核苷酸CAG重复扩增，则确诊为HD。需要着重强调的是，表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素，通常患者的后代有50％的几率继承这种疾病[5]。3.HD诊疗流程图4.HD的规范化诊断5.HD的治疗 目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。以临床三联征为主进行综合治疗。 运动障碍主要以防护舞蹈症导致的外伤为主，生活中可使用软垫、躺椅和床垫等以降低外伤风险。药物治疗需评估药物治疗利弊，及舞蹈症对HD患者日常生活能力的影响。目前，药物治疗有典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂。对于舞蹈症和精神病症状共存者，可使用非典型抗精神病药作为初始治疗（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑等）。非典型抗精神病药无效者，再考虑使用典型抗精神病药（如氟哌啶醇、氟奋乃静等）。脑深部电刺激(DBS)也是神经退行性疾病重要治疗手段，可有效改善亨廷顿舞蹈病 (HD)患者的舞蹈样动作，在改善运动功能的同时，DBS还可通过改变患者的认知功能，来帮助患者增强独立生活的能力，减轻患者痛苦，从而提高患者的生活质量。 需要一提的是，今年5月，氘丁苯那嗪在我国获批用于治疗与HD有关的舞蹈病。与传统丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪延长半衰期，增加AUC[6]，药代动力学特征截然不同。基于此，氘丁苯那嗪在疗效、安全性等多方面均具有明显的优势。最新版《亨廷顿病治疗国际指南》[3]也肯定了氘丁苯那嗪的疗效，推荐氘丁苯那嗪可替代丁苯那嗪用于HD舞蹈病患者（证据等级A）。 除运动障碍外，HD患者也存在精神行为异常，对于不伴舞蹈症患者，初始治疗建议采用喹硫平，奥氮平或利培酮可作为替代选择，但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选药物。抑郁症通常使用三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。 遗憾的是，目前尚无针对认知障碍的有效疗法。此外，HD患者代谢需求高，需要依赖于他人才能正常生活，故需要高热量饮食及高要求的家庭护理。6.总结 HD常见的临床症状为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征。常染色体显性遗传方式的家族史是诊断HD的关键因素。医生可基于三联征表现、基因检测等辅以确诊HD。目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗药物。氘丁苯那嗪改善HD患者的舞蹈病症状、运动机能等具有明显优势，目前已在中国获批用于HD患者，未来将造福于更多HD患者。参考文献[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].《中华神经科杂志》2011;44(9):638-641.[2]2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告.[3]International Guidelines for the Treatment of Huntington’s Disease.2019[4]罕见病诊疗指南（2019年版）[5]Migliore Simone,Jankovic Joseph,Squitieri Ferdinando,Genetic Counseling in Huntington's Disease: Potential New Challenges on Horizon?[J] .Front Neurol, 2019, 10: 453.[6]Frank Samuel,Stamler David,Kayson Elise et al. Safety of Converting From Tetrabenazine to Deutetrabenazine for the Treatment of Chorea.[J] .JAMA Neurol, 2017, 74: 977-982[7]Samuel Frank,Claudia M Testa,David Stamler,et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.