南方医科大学珠江医院

公立三甲综合医院

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疾病: 霍奇金淋巴瘤
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霍奇金淋巴瘤,能不做放疗吗?经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的治愈率高达90%,但患者在放化疗后发生继发性肿瘤和心血管疾病的风险也很高,因此该领域当前的挑战在于量身定制的疗法,以避免过度治疗或治疗不足;不同的患者亚组对治疗反应不同,但均应尽量通过最少治疗量达到相同的高治愈率。欧洲儿童霍奇金淋巴瘤网(EuroNet-PHL)在儿童和青少年的早期霍奇金淋巴瘤联合治疗方案的基础上,目前采用综合治疗策略。患者均接受两个周期长春新碱、依托泊苷、泼尼松和多柔比星(OEPA)强化诱导治疗,之后早期霍奇金淋巴瘤患者接受累及所有最初累及肿瘤部位的累及野放疗,其5年无事件生存率为90%。可以认为,只要结局与目标结局率一致且治疗毒性显著降低,即使治疗降低可能导致疗效小幅降低,通过免除放疗来降低治疗也是合理的。因此欧洲多国合作开展了一项EuroNetPHL-C1研究,分析了<18岁的早期霍奇金淋巴瘤患者,主要目的是分析在2个周期的OEPA治疗后PET和形态学充分缓解(adequateresponse)的患者中,能否安全地免除放疗且维持90%的5年无事件生存率。研究结果近日发表于《LancetOncology》。研究设计本研究为滴定法研究(titrationstudy),纳入欧洲16国的186个中心,根据疾病分期和是否存在B症状将患者招募到三个治疗组,其中AnnArbor疾病分期为IA或IB和IIA期的患者分配至治疗组1,本分析纳入其中年龄18岁以下的初治经典型霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受2个周期的OEPA(静脉注射1.5mg/m?长春新碱,封顶剂量为2mg,第1、8和15天,28天为1周期;静脉注射125mg/m?依托泊苷,第1-5天;口服60mg/m?泼尼松,第1-15天;静脉注射40mg/m?多柔比星,第1和15天)。在获得早期缓解评估结果后确定是否给予放疗。在第2周期OEPA的第29-31天化疗完成后进行早期缓解评估,基于形态学肿瘤体积缓解和PET缓解,充分缓解定义为≥部分形态学缓解和PET阴性。2个周期OEPA诱导化疗后缓解充分的患者省略放疗,而疗效不佳的患者接受放疗,所有最初累及的肿瘤部位的总剂量为19.8Gy(通常分11次,每天1.8Gy)。对于早期缓解评估时超过100mL的残留肿块和对治疗缓解缓慢的部位(最小残留体积>5mL的病灶在早期缓解评估时体积缩小<75%),给予额外的10.8Gy推量(每天1.8Gy分为6次)。主要终点为EFS,次要终点为OS和PFS。研究结果2102例患者入组EuroNet-PHL-C1研究,其中738例患有早期疾病并分配至治疗组1(图1)。在主要方案修订后,考虑第1小时红细胞沉降率升高≥30mm或巨肿块≥200mL为风险因素,连续24例患者被认为是中危并分配至治疗组2。在分配至治疗组1的其余714例患者中,713例纳入意向治疗分析,702例纳入符合方案分析(图1)。在早期缓解评估时,意向治疗分析中713例患者中的440例(62%)缓解充分,未接受放疗;273例(38%)缓解不充分的患者接受了累及野放疗。在440例充分缓解的患者中,仅50例(11%)为部分形态学缓解,其中5例(10%)患者复发,与之相比,389例形态学完全缓解患者中50例(13%)复发。80%的患者随访5年,中位随访时间为63.3个月。试验开始后72个月内,意向性治疗分析集中有91例事件,其中84例患者经典型霍奇金淋巴瘤复发为首次事件,6例患者中继发性恶性肿瘤作为首次事件,发生于治疗开始后5.4至70.1个月,诊断如下:1例甲状腺癌、1例骨肉瘤、1例软骨母细胞瘤、2例急性髓性白血病和1例慢性髓性白血病。意向治疗队列中6例患者死亡,2例死于疾病复发,1例死于继发性恶性肿瘤,2例死于挽救治疗期间的中毒死亡,1例患者在治疗开始后51.5个月死于自杀。在所有OEPA化疗周期的1426个周期中,1306个(92%)接受了至少90%的所有处方药物剂量。在超过90%的所有化疗周期中,第一个和第二个OEPA周期之间的治疗延迟不超过1周。在所有患者中,研究化疗均按照方案处方给药。意向治疗人群中充分缓解患者的5年无事件生存率为86.5%(440例患者发生59起事件;图2),低于90%的目标。在充分缓解患者的符合方案分析中,5年无事件生存率为87.1%(435例患者发生56起事件),符合90%目标率。意向治疗人群中充分缓解患者的5年无进展生存期和总生存期与符合方案人群相似。缓解不充分患者(n=273)的5年无事件生存率为88.6%(273例患者发生32起事件),95%CI包括90%的目标率(图2)。符合方案分析显示5年无事件生存率与之相似。在这些患者的符合方案和意向治疗分析中,5年无进展生存期和总生存期也相似,均与90%目标率一致。没有患者因为药物相关毒性中止治疗。大多数不良事件为血液学毒性(表2),最常见的CTCAE≥3级事件为中性粒细胞减少(597/680[88%])和白细胞减少(437/712[61%])。对于方案中预先规定的远期毒性,440例充分缓解的患者(其中173例有甲状腺评估)中有14例(3%)报告了甲状腺疾病,273例缓解不充分的患者(其中230例有甲状腺评估)中有54例(20%)报告了甲状腺疾病。在报告甲状腺疾病的68例患者中,46例(68%)为亚临床甲状腺功能减退。439例缓解充分的患者中有8例(2%)和271例缓解不充分的患者中有8例(3%)报告了心血管疾病。在意向性治疗和符合方案人群的非计划亚组分析中,作者进一步比较了有风险因素(大肿块疾病或红细胞沉降率增加,或两者)的患者与无风险因素或风险因素状态不明的患者的5年无事件生存率(图3)。所有患者中纵隔受累的发生率为74%(526/713),充分缓解的患者与缓解不充分的患者之间似乎没有差异,但充分缓解患者中的大肿块和纵隔受累率低于缓解不充分患者。参考文献ChristineMauz-K?rholz,etal.Response-adaptedomissionofradiotherapyinchildrenandadolescentswithearly-stageclassicalHodgkinlymphomaandanadequateresponsetovincristine,etoposide,prednisone,anddoxorubicin(EuroNet-PHL-C1):atitrationstudy.LancetOncol.2023Mar;24(3):252-261.doi:10.1016/S1470-2045(23)00019-0.