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结节性硬化症
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人口统计学因素与结节性硬化患儿发育行为的相关性结节性硬化综合征（TSC）是一种由TSC1或TSC2基因突变引起的遗传性疾病。在大脑室管膜下脑室壁和灰质-白质交界处的皮质结节出现并与癫痫的高风险相关，在高达90%的结节性硬化患者中会出现癫痫发作，通孙朝晖医生的科普号
源自父亲的基因导致了孩子的结节性硬化、癫痫这个孩子因发作性点头、肢体抬2年余来进行术前评估。患儿5月龄出现发作，表现为点头、肢体抬，成串出现，2-3串/天，10多下/串，后诊断“癫痫婴儿痉挛征”，服用中药（药膏）未见疗效。1年多前（1岁）于当地省儿童医院住院应用激素（具体不详），未见疗效，后口服多种抗癫痫药物治疗，最长2个月未见发作。1年多前出现四肢伸直、硬，伴双眼上翻，持续约1分钟，2次/月，后发作增多。目前发作：肢体抬、硬，伴轻微抖动，发声、哭喊，伴四肢乱动，随后肢体间断上抬或身体扭一下，持续约30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多见，3-4次/周，最长2天无发作。目前服用多种抗癫痫药物。该患儿生长发育里程碑落后，3个月会抬头，5个月会翻身，8个月会爬，1岁10个月会走路，现无意识发音“babamama”。能逗笑，能追光追声能追物，不会认人，精细活动差，只能抓握，不会捏。有刻板行为（喜欢吃手、咬东西），左手不如右手，走路左脚踮脚尖，走路不协调，走快会摔倒（倒向一侧）。家族史中患儿父亲结节性硬化（身体多处白斑，头颅CT可见多处钙化灶）。查体：身体多处色素脱失斑（右耳后，如图示及右胸前）。我们来看一下她的辅助检查结果：头MRI（2023-7）：双侧多发结节硬化，右颞可疑。头PET（2023-7）：各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG代谢减低，其中双侧额叶、双侧颞叶及左侧顶叶多发局部FDG代谢明显减低，结合癫痫病史，考虑为癫痫发作间期脑代谢改变；符合结节性硬化影像表现。头颅影像学融合印象：双侧多发结节硬化。发作间期脑电图（2023-7）:右侧额颞区、中央区、顶枕区多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发或连续发放，右侧中后颞区著；左侧额颞区、后头部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发发放，左侧中颞区著发作期脑电图（2023-7）:监测到1次局灶性发作，（未见明显临床症状20多秒）肢体抬、硬，伴轻微抖动，继之发声、哭喊，伴四肢乱动，可见肢体间断上抬或身体扭一下，随后全导电压下降，右侧颞区3-4Hz中波幅慢波活动发放，扩散至双侧额、颞区中波幅不规则慢波活动发放，左右可不同步，右侧颞区略著，间断出现双侧半球中-高棘慢波、尖慢波发放，持续3分钟。基因检测（2022-2）：检测到可以解释患者表型的致病性变异：TSC2移码突变（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。从该患儿的病因来看，她的癫痫是结节性硬化，结节性硬化是遗传性的，基因监测可疑发现TSC（结节性硬化）基因突变，在我们中心TSC突变可以遗传自父母，也可以为新生突变，这个患儿的TSC2基因突变来自于她的父亲，出现了移码突变（如上图所示）。上图直观地展示了野生和突变的序列变化。可以推测，从1232移码开始算，到第92变成了终止密码子，也就是说1232以后的外显子已经没有了，而是生成了一个新的序列，大概有91个氨基酸。通过查阅文献我们知道，TSC2基因编码了?200KD的蛋?tuberin，包含?个卷曲螺旋结构域和?个羧基端区域，与TSC1形成复合体，参与mTOR信号通路的调控。该基因包含42个外显?，编码1807个氨基酸。其关联疾病包括①局灶性?质发育不良Ⅱ型，体细胞，该病是脑发育畸形相关疾病、常导致难治性癫痫相关的临床表型，通常需要?术。②淋巴管肌瘤病，体细胞，该病是?种罕?的疾病，?乎只在?性中发?。③结节性硬化症2型，该病以多器官系统的错构瘤为特征、包括?脑、?肤、?脏、肾脏和肺。这些改变会导致癫痫发作、学习困难、?为异常和肾衰竭等。?约10%-30%的结节性硬化症是TSC1基因变异导致的，TSC2基因变异导致的结节性硬化症?例更?，并且导致的疾病表型?TSC1基因变异导致的表型更为严重。该病在OMIM中的表型包括：视?膜?素缺失斑块、?管平滑肌脂肪瘤、?脏横纹肌瘤、?质结节和巨细胞星形细胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障碍、孤独症、眼，?，肺良性肿瘤、?奶咖啡斑、?脏横纹肌瘤、脊索瘤、?质结节、?疏松的囊性区域，尤指指?、室管膜瘤、?部?管纤维瘤(?脂腺腺瘤)、TSC2中频繁的新发突变(~60%)和/或性腺嵌合体、遗传异质性、巨细胞星形细胞瘤、?龈纤维瘤、脑错构瘤性病变、?度变异表型、多动、甲状腺功能减退症、在培养的成纤维细胞中，尤其是3号染?体中，着丝粒早分离(PCD)的频率增加、婴?痉挛、X线或CT?颅内钙化、学习困难、淋巴管肌瘤病，罕?、?多数病例是散发的、许多研究表明，结节性硬化症2型(TSC2)的表型?结节性硬化症1型更严重(如智?低下、癫痫发作多、丘疹多、丘脑样?质结节)、智?障碍、双侧多发性肾?管平滑肌脂肪瘤、?肌横纹肌瘤、三分之?的病例是家族性的、视神经胶质瘤、?釉质凹陷、性早熟、患病率为1/6000?1/10000、肾癌、肾囊肿、视?膜星形细胞瘤、癫痫发作、?下结节、室管膜下结节、甲下纤维瘤、肾脏肿瘤(可能发展为恶性肿瘤，发病率不到2%)、?灰叶状斑点、Wolff-Parkinson-White综合征。但并非存在TSC2基因突变就会导致癫痫，本案例患儿父亲虽然与患儿都有TSC2基因突变，但其父亲仅有身体皮肤色素脱失斑和头颅CT钙化灶，但并无癫痫症状。孙朝晖医生的科普号