安徽省儿童医院

公立三甲儿童医院

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疾病: 进行性脊肌萎缩症
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牛德福

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进行性脊肌萎缩症科普知识 查看全部

脊肌萎缩症的治疗进展脊肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy SMA)是一种单基因常染色体隐性遗传疾病。主要是由于SMN1基因的纯合子缺失而导致。其特征是脊髓前角细胞变性和由此引起的肌肉萎缩和无力。该疾病发生率为1/6000 ~10000,携带率为1/40 ~ 50,是导致婴儿死亡的最主要遗传病。 SMA的治疗主要分为优化临床管理和药物治疗两个方面,但目前没有药物能够有效治疗SMA。由于在过去20多年累积的对SMA分子遗传学和病理生理学的认识,为药物的研发奠定了坚实的理论基础,也为迎来转化医学的新时代做好了准备。 一、脊肌萎缩症的分类及临床表现 根据患者的发病年龄和疾病的严重程度分为5种亚型: 0型患者:一般多见于胎儿或新生儿,胎儿表现为胎动减少,新生儿表现为肌肉反射消失、面部瘫痪、房间隔缺损和关节挛缩,最严重的表现为呼吸衰竭,病儿预期寿命大大缩短,大多数生存期在6个月以内。 1型患者:即婴儿型,也称为Werdnig-Hoffman病。患者出生后6个月内出现肌张力低下,头部控制不佳和肌腱反射减弱或消失,严重的肌张力低下,表现为躺倒时的“蛙腿”姿势,缺乏头部控制,不能端坐,肋间肌肉薄弱,膈肌相对较小,患者往往出现吞咽功能减弱,由于呼吸肌无力,SMA患儿通常在2岁前出现呼吸衰竭。 2型患者:即中间型,一般在出生后6~18个月内发病,患者可以在发育过程中的某一阶段独坐,但无法独立行走,该类患者多出现脊柱侧凸、关节挛缩和下颌关节强直等并发症,脊柱侧凸和肋间肌无力往往导致严重的肺部疾病,这些儿童的认知能力是正常的。 3型患者:即少年型,也称为Kugelberg-Welander病,患者一般在出生后18个月~5岁内发病,在辅助物支撑的帮助下可行走,与2型SMA不同的是,这些人大多没有脊柱侧弯和呼吸肌无力等并发症,这个群体的认知和预期寿命一般不受疾病的影。 ⑤4型患者:在少年之后发病的归分类为4型SMA,它们大约占SMA患者总数的5%,仅有轻微的症状,与3型相似,但是发病在成年期,通常认为在30岁或更晚时候发病。 二、脊肌萎缩症的治疗目前有些药物已经上市,有的药物正在进行临床试验,基于重组相关病毒载体的基因治疗药物已初露端倪。 1.低分子药物:SMA小鼠模型和细胞系中显示出良好的结果,但是临床试验显示很少或没有疗效。 2. 反义寡核苷酸药物:2016年,美国FDA批准SPINRARATM(Nusinersen)作为迄今为止第1 个也是唯一一种用于 SMA 的遗传治疗药物。 3. 基因治疗: 毒载体介导的SMN基因转移在临床前研究中已经非常成功,小鼠模型发现有严格的治疗窗口期,随着年龄的增长,治疗效果迅速下降。对早期诊断要求高。 4. 其他治疗药物: (1 ) 神经保护性药物: 应用Olesoxime治疗后的安全性、耐受性和有效性预计将在2020 年12 月完成。 (2)骨骼肌肌钙蛋白激活药物: Ⅰ期临床试验测试了CK-2127107药物的安全性、药代动力学和药效学,目前该药物正在进行二期临床研究。 (3)干细胞治疗:神经干细胞移植在小鼠中获得了良好的结果,其在人类疾病中的作用尚不清楚。 三、展望目前SMA治疗的研究领域正在迅速扩展.但仍有几个问题尚未解决,一个问题是运动神经元发育是否存在缺陷,运动神经元功能是否进行性丧失,或者两者兼有,所有这些方法的最佳干预时间在人类中并不清楚,特别是在这种情况下,是否存在不可逆转的病理变化。 事实上,尽管在 SMA小鼠模型的几项研究中确定了治疗时间和疗效之间的精确关系,但在人类中是否也是如此,目前还不能确定。另外这些疗法的临床效应是否会持续下去也不清楚,特别是在成长的儿童中。 此外,动物模型和有限的患者病例报告提供的证据表明,SMA病理改变不仅限于运动神经元,还涉及骨骼肌、神经肌肉接头和中间神经元等。由于SMA最严重后果是全身器官功能障碍或结构改变,目前尚不能确定靶向运动神经元而不是全身组织的治疗是否会随着时间的推移而导致多器官功能障碍的发生。
脊髓性肌肉萎缩症SMA基因诊断与产前诊断还记得”罗伦佐的油”赴美就医的张家三兄弟吗…..这就是罕见遗传性疾病中俗称”渐冻人”的脊髓性肌肉萎缩症,是仅次于海洋性贫血的第二大遗传性疾病。脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy,简称为SMA)是属于一种”自体染色体隐性”遗传疾病,由于脊髓的前角运动神经元出现渐进性退化,造成肌肉逐渐软弱无力、萎缩,但智力完全正常。患者肌肉萎缩会呈对称性、下肢较上肢症状严重,且身体近端较远端易受影响。台湾每一年的新生儿中约有25个罹患此症,虽然SMA的统计发生率仅约一万分之一,但一般人带因率却相当高(约1~3%),SMA的发病年龄从出生到成年皆有可能发生。依据发病之年龄及疾病的严重程度可分成三型:脊髓性肌肉萎缩症第一型(重度SMA typeⅠ):属于严重型之脊髓性肌肉萎缩症(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六个月内会出现症状,病患严重无力且呈现四肢类似青蛙状;严重肌肉张力减退;颈部控制不良、吞咽及呼吸困难合并哭声无力。一般在两岁前就会因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第二型(中度SMA typeⅡ):属于中度型之脊髓性肌肉萎缩症(Intermediate),其症状常出现于出生后六个月至一岁半之间,病患之下肢呈对称性之无力,且以肢体近端较为严重,患者可以坐但是无法自行站立或走路,肌腱反射消失或减弱。患者大多可存活至4岁以上,少数则在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第三型(轻度SMA typeⅢ):属于轻度型之脊髓性肌肉萎缩症(Kugelberg-Welander Disease),其症状从一岁半至成年皆可能发生,病患以轻度、对称之肢体近端肌肉无力为表现,下肢较上肢易受侵犯,在跑步、跳跃及上下楼梯时会有肌肉无力肌腱反射减弱,故常需轮椅或拐杖辅助。此类患者存活较为长期。由于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是孩童发生率第二高的体染色体隐性遗传疾病,新生儿发病率大约是一万分之一,带因率约1/40~1/60。目前已知造成此症的原因主要是与位于第五条染色体5q11.2-13.3区域的基因有关。其中的运动神经元存活基因(SMN)与SMA疾病的关联性最大。一般正常人的两条第5号染色体皆有两个运动神经元存活基因(SMN gene):包括靠近染色体末端的SMN1基因与靠近染色体中节的SMN2基因。少数正常人只有SMN1基因,而无SMN2基因。SMN1基因转录转译出来的为稳定且具完整功能之蛋白质;而SMN2基因转录出来的多为不稳定之蛋白质。约95%的SMA患者都可以诊断出SMN1基因有大片段缺失的情形发生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因发生了同型合子的缺失突变;许多SMA type II患者是其中一套SMN基因发生缺失突变,另一套SMN基因发生转换(SMN1基因转变成SMN2基因);SMA type III的患者,其两套SMN1基因可能都转变成SMN2基因。SMN2的基因子目与SMA疾病严重度呈反比,因此越多表示越严重。至于少数未发现SMN基因大片段缺失或转换的SMA患者,则可能在SMN基因上发生一些小突变而致病。有关脊髓性肌肉萎缩症的遗传咨询流程:由于脊髓性肌肉萎缩症属于遗传性疾病,请由临床专科医师评估进行基因检查:本身或家族中有脊髓性肌肉萎缩症患者或有家族病史者。患者经由医师以肌电图及肌肉切片等检测后,怀疑为罹患脊髓性肌肉萎缩症者。夫妻双方家族皆有脊髓性肌肉萎缩症病史,则应于婚前或怀孕前务必进行基因筛检以确定两人是否为带因者。(此项抽血检查即可快速得知结果)夫妻俩人确诊为脊髓性肌肉萎缩症带因者或曾经生过脊髓性肌肉萎缩症患者,则怀孕时需进行胎儿产前诊断。(绒毛穿刺或羊膜穿刺检查)脊髓性肌肉萎缩症的产前诊断:正常人具有二个以上之SMN1基因,带因者只具有一个SMN1,而SMA患者则完全没有正常的SMN1。若夫妻双方在抽血之后经基因诊断确定皆为脊髓性肌肉萎缩症带因者时,则胎儿(无论男女)会有1/4机率为该病症之患者,1/2的机会为SMA带因者;另1/4的机会为正常,。因此怀孕时建议进行产前诊断。于母亲怀孕后采检胎儿绒毛或羊水(约10周-14周绒毛十八到二十四羊水),来分析胎儿SMN1基因是否发生缺失。一般建议在双亲皆基因带原的状况下,在宝宝穿刺检查之时即可一并额外安排检查SMA疾病检验。由于SMA疾病目前尚无实际的治疗方式可以治愈或是有效减轻患者病况,带给家庭及社会相当沉重的负担,所以再三呼吁,希望通过正确的产前诊断流程来降低遗传性疾病的发生率。