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关于SMA（脊髓性肌萎缩症）简介与筛查（诺西那生钠注射液，天价药物入医保，利司扑兰口服溶液）就像许多人第一次做父母一样，Rachael和乔纳森迎来了他们的第一个孩子，就在他们沉浸在初为人父母的快乐中时，婴儿麦肯齐克伦被诊断出患有脊髓性肌萎缩症(SMA)Ⅰ型，这是一种毁灭性的晚期神经肌肉紊乱症，听到这个消息后，宛如晴天霹雳，让这对夫妻陷入了痛苦之中。但他们却努力用笑容和快乐陪伴着自己的宝宝来度过余生。Rachael和乔纳森突然得知这一不幸的消息，他们的女儿患有脊髓性肌萎缩症（SMA）Ⅰ型。SMA是一种基因上的肌肉消耗性疾病，是2岁以下婴儿的头号基因杀手，而且这种疾病通常在前12个月是最致命的，存货超过1年者非常罕见。Rachael说:“我沉默了，我记得一切都是模糊的，我想我会摔倒。就像在电影里一样，我不太记得我们被告知麦肯齐的诊断之后发生了什么，但显然我的丈夫进入了警察模式，问了很多问题。”Rachael和乔纳森现在必须享受他们和他们的女儿在一起的每一分每一秒，因为他们将无力的看着她慢慢地失去移动的能力，最后停止呼吸。Rachael说:“现在，我们把所有的注意力都放在了麦肯齐身上，给了她所有的爱。”“她没有意识到她应该能够移动她的胳膊和腿的事实。”她只知道她有一个爱她的爸爸妈妈。生命是一场又一场的相遇和别离，是一次又一次的遗忘和开始。每个人来到世上，都是匆匆过客，有些人与之邂逅，转身忘记；有些人与之擦肩，必然回首。在这大千世界，偶然相遇。SMA是什么脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）是一种由脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病，患者主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿常死于呼吸衰竭。SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，不同人群中的致病基因携带频率在1/40~1/50，新生儿的发病率约为1/10000。如果按照中国每年1700万左右的出生人口计算，就意味着SMA每年可能会给1700个家庭带来苦难。1991年，国际脊髓性肌萎缩症联盟正式确立了SMA的分类方案，他们根据患者发病年龄和运动功能，将SMA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个型别。后来，又增加了Ⅳ型和0型。这里绘制了一个表格，仅供大家参考。脊髓性肌肉萎缩症第一型(重度SMAtypeⅠ)：属于严重型之脊髓性肌肉萎缩症(Werdning-HoffmannDisease)在出生六个月内会出现症状，病患严重无力且呈现四肢类似青蛙状；严重肌肉张力减退；颈部控制不良、吞咽及呼吸困难合并哭声无力。一般在两岁前就会因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第二型(中度SMAtypeⅡ)：属于中度型之脊髓性肌肉萎缩症(Intermediate)，其症状常出现于出生后六个月至一岁半之间，病患之下肢呈对称性之无力，且以肢体近端较为严重，患者可以坐但是无法自行站立或走路，肌腱反射消失或减弱。患者大多可存活至4岁以上，少数则在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第三型(轻度SMAtypeⅢ)：属于轻度型之脊髓性肌肉萎缩症(Kugelberg-WelanderDisease)，其症状从一岁半至成年皆可能发生，病患以轻度、对称之肢体近端肌肉无力为表现，下肢较上肢易受侵犯，在跑步、跳跃及上下楼梯时会有肌肉无力肌腱反射减弱，故常需轮椅或拐杖辅助。此类患者存活较为长期。由于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是孩童发生率第二高的体染色体隐性遗传疾病，新生儿发病率大约是一万分之一，带因率约1/40~1/50。目前已知造成此症的原因主要是与位于第五条染色体5q11.2-13.3区域的基因有关。其中的运动神经元存活基因(SMN)与SMA疾病的关联性最大。一般正常人的两条第5号染色体皆有两个运动神经元存活基因(SMNgene)：包括靠近染色体末端的SMN1基因与靠近染色体中节的SMN2基因。少数正常人只有SMN1基因，而无SMN2基因。SMN1基因转录转译出来的为稳定且具完整功能之蛋白质；而SMN2基因转录出来的多为不稳定之蛋白质。约95%的SMA患者都可以诊断出SMN1基因有大片段缺失的情形发生。其中大部分SMAtypeI患者的SMN1基因发生了同型合子的缺失突变；许多SMAtypeII患者是其中一套SMN基因发生缺失突变，另一套SMN基因发生转换(SMN1基因转变成SMN2基因)；SMAtypeIII的患者，其两套SMN1基因可能都转变成SMN2基因。SMN2的基因子目与SMA疾病严重度呈反比，因此越多表示越严重。至于少数未发现SMN基因大片段缺失或转换的SMA患者，则可能在SMN基因上发生一些小突变而致病。SMA不同程度的症状这个问题在1995年有了基因层面的答案。法国的科学家发现，95%的SMA病例，不论其类型如何，都是由5号染色体长臂5q13区域的SMN1基因纯合缺失引起的。原来，在人类的5号染色体长臂上，存在着两个高度同源的SMN基因：一个是位于端粒侧的SMN1，另一个是位于着丝粒侧的SMN2。SMN1基因表达全长且有功能的SMN蛋白，而SMN2基因表达的主要是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。SMN2基因与SMN1基因几乎完全一样，只是在第7外显子的一个位点处发生了C→T的替换，所以在转录成mRNA经过剪接后就少了一段，产生的是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。不过，也有一小部分（约15%）SMN2基因转录成的mRNA是完整的，因此能产生完整有功能的SMN蛋白。所以，当患者的SMN1基因缺失时，就只能依靠SMN2基因表达的蛋白了。但是，SMN2基因表达的蛋白不足以维持生命所需，所以就会导致脊髓前角运动神经元退化。研究发现，SMN2基因的拷贝数越多，患者的症状就越轻。不过科学家们认为，虽然SMN2基因的拷贝数是SMA严重程度的主要决定因素，但却不是唯一的决定因素。比如有Ⅲ型SMA成年患者，其SMN2基因拷贝数只有2，但却因为一个特殊的点突变产生了全长的SMN蛋白，所以只表现出轻微的症状。因此，在给患者家属做遗传咨询时要格外谨慎，不能单靠SMN2基因拷贝数就断言患者症状的严重程度。SMA救星既然在基因层面搞清楚了SMA的致病原因，那么我们就可以从源头上去治疗了。不过，这说起来容易做起来难。比如，以SMN2基因为靶点的反义寡聚核苷酸药物，Spinraza（nusinersen）前前后后走过了十几年才得以问世，成为首个SMA治疗药物。早在2003年，冷泉港实验室的科学家合成了一个RNA样分子，在实验室的培养皿里，改变了SMN2基因的表达，让SMN2基因成功合成了正常的SMN蛋白，这给后来的药物Spinraza打下了基础。经过制药公司与科学家们的一系列合作，以及大量的实验室和动物实验研究之后，在2011年，Spinraza才终于走向了临床。2016年，《柳叶刀》报道了Spinraza的Ⅱ期临床研究结果：与没有药物之前SMA患儿的情况相比，在脊髓周围的脑脊液里注射Spinraza的重症SMA患儿生命显著得以延长，而且这些患儿的运动能力也得到了极大的改善。接受治疗的20名SMA患儿中，有13个患儿活过了2-3岁，而且他们都是靠自主呼吸；要知道，在没有药物的时候，这些患儿都需要呼吸机维持呼吸且预期寿命不超过2岁。2016年12月23日，Spinraza获得了美国上市批准。2017年5月30日，Spinraza获得了欧盟上市批准。欧美的SMA患儿终于有了救命药。另一种很有希望的疗法就是基因治疗。这种疗法利用一种病毒载体（自身互补腺相关病毒载体9，scAAV9）将SMN1基因递送至运动神经元，诱导SMN蛋白的持续快速表达，以此来缓解疾病症状。2017年，《新英格兰医学杂志》上公布的Ⅰ期临床研究结果显示，参与这项临床试验的全部15名患儿都活过了两岁！文章一开始提到的小姑娘Evelyn就是这幸运的1/15。SMA患者再一次迎来了新希望，基因治疗让人们对这种致命的罕见病不再束手无策！附天价药物入医保2016年12月23日由渤健公司（BiogenIdecLtd）研发的SMA治疗药物诺西那生钠注射液(Spinraza)首次在美国作为特效药获批。诺西那生钠注射液2019年4月28日，诺西那生钠注射液作为首款治疗5qSMA的特效药批准进入中国。5qSMA是SMA最常见的形式，约占所有SMA病例的95%。但因为其70万元的价格，被称为“天价”药。过去，中国国家医保目录从未有过一款高价罕见病药进入过医保，高价罕见病药物指年治疗费超过100万元且终身使用的药物。很多家庭年收入只有几万块钱。能够把这些特效药纳入医保，是罕见病患者一直期盼的事情。医保谈判常态化以来，也将此类药品纳入了是重点关注对象。国家和患者以及药企三方都很想让这些药物进入医保，但是药企一方不想大幅降价进入医保，而医保一方则想要降价到位才愿意买单。这一僵持之下2020年国会谈判中，渤健的谈判代表根本没有出现。而打破这种僵局的是另一家药企。2020年8月，罗氏(RHHBY.US)的神经创新药物利司扑兰(Evrysdi)口服溶液在美国获批，作为全球首个SMA口服药品，此药品适应症更广，价格也低于诺西那生钠。在其竞争下，诺西那生钠注射液降到了55万。利司扑兰口服溶液此外，中国初级卫生保健基金会对于5qSMA患者的援助：“1+5”和“1+2”。第一年度负荷剂量患者需要6针，患者只需要买1针使用后，可援助5针。后续维持剂量每年度需要3针，患者只需要购买并使用1针后，可援助2针。也就是每年度只需要1针的55万元。这个降价和中国初级卫生保健基金会援助让更多SMA患者可以使用的起这款特效药。有些地方专属的商业医疗保险可以报销。2021年1月27日就有一则：“天价”药费不再愁！55万元特效药，可以报销37.3万元”的新闻。广州市妇女儿童医疗中心，李先生拿着结算单一脸欣喜，他的女儿在医院首次接受诺西那生钠注射液治疗后，打印发票清单上显示总共需要支付55万元，其中，保险合规纳入费用为55万元，本次报销约37.3万元，个人缴费17.9万元。医院一站式结算，让更多的SMA患者用药的可能，以及其他罕见病患者看到了特效药解“渴”的希望。图片来源于网络从70万到55万，再到部分地区18万，已经减少了很巨大的一笔费用了。而就在还差1个月就到2022年的时候，又一则关于此药的消息。据悉，近日渤健的诺西那生钠注射剂已经医保谈判成功。这次的成功，无疑是开创了高价罕见病药品纳入医保的先河，对临床治疗和产业发展都具有重要意义。付朝杰医生的科普号
脊髓性肌萎缩症的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变所致的神经肌肉病，是最常见的婴幼儿致死性常染色体隐性遗传病之一。虽然目前还没有根治的方法，但随着新的治疗药物的研发和康复治疗的早期介入，许多病人获得更长的生存期，生活质量得到提高。目前主要的治疗方法有：药物治疗诺西那生钠诺西那生钠是第一种获批的治疗SMA的精准靶向治疗药物，于2016年底在美国首次获批，并于2019年4月在中国上市。目前在笔者所在的医院有约50例患者应用该药物。该药物的应用应根据个体患者治疗预期获益的个体化专家评估，并权衡本品治疗的潜在风险后做出治疗决策。出生时出现严重的肌张力减退和呼吸衰竭的患者（尚未对此类患者进行研究），由于重度SMN蛋白质缺乏可能无法获得具有临床意义的获益。剂量：推荐剂量为每次12mg（5ml）。诊断后应尽早开始本品治疗，于第0天、第14天、第28天和第63天给予4次负荷剂量，此后每4个月给予一次维持剂量。疗程：由于目前临床应用时间较短，尚未获得关于诺西那生纳长期疗效的数据。应定期评估患者的临床表现和治疗应答，根据患者个体的具体情况决定是否需要继续治疗。漏用或延迟给药：如果负荷剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，两次给药间隔至少14天，并按规定的频率继续给药。如果维持剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，并继续每4个月一次给药。给药方法：笔者所在的医院选择在神经内科进行药物应用，采用经腰椎穿刺鞘内给药。利司扑兰2021年6月，中国国家药品监督管理局正式批准了利司扑兰用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）,这是首个在中国获批治疗SMA的口服治疗药物。该药物根据患儿体重确定给药剂量。上述两种药物均是通过调节相关基因的表达，提高功能性SMN蛋白水平，延缓疾病进展，不同的是诺西那生纳通过鞘内注射给药，而利司扑兰可通过口服给药。这些药物将为中国的SMA患者和家庭提供更多的治疗选择。目前已在多个省市进入医保目录，对于大多数家庭，是一种目前可以接受的治疗方案。唑基玛2019年5月24日FDA批准Zolgensma（唑基玛）在美国上市，该药是一种基于腺相关病毒9型载体的基因疗法，用于治疗2岁以下患有运动神经元存活基因1等位突变导致的脊髓性肌萎缩症的儿童患者，它可以透过血脑屏障，为单次静脉注射给药，一次给药有望达到长久的治疗效果，不过，一次性治疗定价为数百万美元，对于普通家庭来说，仍是可望不可即的一种治疗方式。在名为START的1期临床试验中，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治疗。在24个月的随访时，所有患者都仍然活着，而且不需要呼吸机永久协助呼吸。92接受治疗剂量Zolgensma治疗的患者能够在不接受协助的情况下，自主维持坐姿超过5秒。这是1型SMA患者从未达到的里程碑。这款基因疗法有潜力为接受治疗的患者带来持续长久的疗效。值得注意的是，目前上市的治疗药物，无论在国内还是国外，用于临床治疗时间均不长，它们的远期疗效及不良反应仍有待临床进一步验证。康复治疗对于SMA患儿来说，功能障碍并不仅限于肌力的减退，在临床中所见的患儿，关节挛缩是普遍存在的，因此，定期进行运动功能的评估，根据患儿的功能水平采取相应的科学康复训练，进行包括物理治疗(PT)、作业疗法、结合支具或矫形器、规律运动训练等在内的综合康复治疗仍是目前干预、延缓疾病进展的主要手段，这些治疗手段对于SMAⅡ型和SMAⅢ型的孩子尤为重要。即使今后应用“可治疗药物”，康复训练仍应贯穿治疗全程。通过运动疗法结合物理因子治疗，刺激患儿肌肉收缩，诱导患儿主动运动，来维持肌肉的丰度，改善肌力或延缓肌肉萎缩；通过推拿治疗、蜡疗维持患儿关节活动度，延缓关节的挛缩；通过作业疗法，维持或改善双上肢的功能，对于患儿将来进行刷牙、进食、梳洗、穿衣等日常生活活动的习得或维持具有重要的意义；另外，SMA患儿由于呼吸肌的肌力减退，咳嗽力量较弱，一旦发生感染，呼吸道清理功能差，长期的呼吸训练也是必要的，对于配合能力比较好的孩子，在医院进行呼吸训练指导后，出院后需长期坚持训练，通过腹式呼吸训练增加通气量，通过叠加咳嗽改善排痰力量等。环境改造SMA患儿所存在的运动功能障碍，目前临床治疗介入后能有限延缓疾病的快速进展，对于运动功能的进一步改善仍存在较多不确定性，所以对于SMA患儿的家庭来说，进行家庭环境的改造，比如开关较低的淋浴器，带有坡度的门槛，能增加患儿的日常生活自理程度，提高社会参与度，提高患儿的整体生活质量。纵有疾风起，人生不言弃。对于SMA患儿的康复，需要医院、家庭及社会共同参与，帮助这一类孩子更好的沐浴在阳光下，享受生命的乐趣。王鑫医生的科普号