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葡萄胎
治疗前 患者因”停经5月余,阴道出血近3月,加重半天”入院。术前血hcg数值27万,住院后第二天突发阴道大出血,予急诊输血下行葡萄胎吸宫术。 治疗中 术中吸出水泡样组织物约1200克及积血块300毫升。 治疗后 治疗后11天 吸宫术后患者恢复可,术后病理提示侵袭性葡萄胎,术后复查血hcg数值4千多,术后凝血功能及血拴弹力图提示异常,双下肢血管B超提示静脉血栓,予抗凝治疗。术后第12天经评估后给予放线菌素D单药化疗。
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葡萄胎的诊断和治疗
一、定义妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD)是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病,包括良性的葡萄胎及恶性滋养细胞疾病等。葡萄胎是以胚胎发育异常、胎盘绒毛水肿增大伴滋养细胞增生为特征的异常妊娠,形如葡萄,亦称水泡状胎块(HM),是GTD中最常见的类型[1]。葡萄胎包括完全性葡萄胎(completehydatidiformmole,CHM)、部分性葡萄胎(partialhydatidiformmole,PHM)和侵蚀性葡萄胎/转移性葡萄胎。临床上仍将侵蚀性葡萄胎归类于恶性肿瘤,与绒癌,胎盘部位滋养细胞肿瘤(placentalsitetrophoblastictumor,PSTT),上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastictumor,ETT)合称为妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)。EOTTD和NCCN在2020年的指南中首次提出将部分性葡萄胎、完全性葡萄胎列为癌前病变[1][2]。葡萄胎在我国及亚洲一些地区较常见,发病率高达2/1000次妊娠,欧洲和北美发病率通常小于1/1000次妊娠。表1完全性葡萄胎与部分性葡萄胎的区别二、临床表现最常见的表现是阴道不规则流血,约占临床表现的60%。少见的表现包括妊娠剧吐、子宫过度增大、甲亢、早发型子痫前期和因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀,极少数可出现因肺部或脑部转移病灶引起的咯血或癫痫发作[3]。三、诊断标准根据停经后不规则阴道出血、子宫异常增大变软等临床表现及辅助检查可基本确诊葡萄胎。组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断依据。1.辅助检查:①.血清hCG测定葡萄胎因滋养细胞增生,血清中hCG浓度大大高于正常妊娠时相应月份值,在停经8-10周以后继续持续上升,约45%的完全性葡萄胎患者的血清hCG水平大于10万U/L,最高可达240万U/L。如果hCG升高而影像学未发现疾病证据,考虑可能存在LH交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG。此时需要采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG,以鉴别幻影hCG[2]。②超声检查推荐经阴道彩色多普勒超声检查,有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形[4]。完全性葡萄胎表现为子宫大于相应孕周,无妊娠囊或胎心搏动,宫腔内充满“落雪状”或“蜂窝状”图像。部分性葡萄胎可在胎盘局部出现异常征象,有时还可见胎儿或羊膜囊,但通常畸形。此外,还可测到双侧或一侧卵巢囊肿。③其他检查当超声检查无法确诊时,可行MRI及CT等影像学检查排除转移,同时为随访奠定基础。X线主要用于肺部检查,是发现葡萄胎肺转移首选的检查方法。2.组织学诊断葡萄胎每次清宫的刮出物必须全部送组织学检查。一方面有助于证实良性、非侵蚀性葡萄胎的诊断;另一方面可分流出进展为葡萄胎后GTN的低危患者,使其避免接受不必要的预防性化疗[2]。染色体核型检查和免疫组织化学P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鉴别诊断。完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体,P57Kip2核染色阴性;部分性葡萄胎通常为三倍体,P57Kip2核染色阳性;3.鉴别诊断:应与流产、双胎妊娠、羊水过多、子宫肌瘤合并妊娠相鉴别。由于在自然流产时难以识别是否为GTD,推荐:①自然流产者通过药物或手术处理得到的所有组织均应送病理检查。②如组织物未送病理检查,则应在自然流产后3周行妊娠试验。如妊娠试验仍阳性,则应随访血hCG水平以确保其处于下降趋势。如血hCG未下降,则应行超声检查以便进一步发现妊娠组织,此时获得的所有组织物均应送病理检查。在清宫前未能发现的GTD发生率约2.7%[3]。四、治疗方法治疗原则:葡萄胎的诊断一经确定后,应即刻予以清除。大多数葡萄胎可经清宫治愈。清除葡萄胎时应注意预防出血过多、子宫穿孔及感染,并应尽可能减少以后恶变的机会。治疗方案:治疗前可根据患者有无生育需求选择:(1)负压吸宫和刮宫术(2)全子宫双侧输卵管切除术1.B超引导下清宫术对于有生育要求的患者优先推荐清宫术,不推荐药物流产。由于葡萄胎子宫大而软,易发生子宫穿孔,故采用吸宫术而不用刮宫术。吸宫术的优点是操作快,出血少。如无吸宫条件时,仍可行刮宫术。对于完全性葡萄胎而言,要避免使用任何药物行清宫术,使用药物清宫会增加清宫后GTN的风险。对于部分性葡萄胎,当胎儿过大影响吸刮术的使用时,可以选择药物引产。2.子宫切除术对于年龄超过40岁、无生育要求、有恶变倾向、hCG效价异常增高,可手术切除子宫,保留两侧卵巢。有研究显示,子宫切除术后仍有13%的患者可进展为GTN[5]。因此,全子宫切除术并不作为葡萄胎患者常规选择,且术后仍需要进行规范地监测[6]。3.手术注意事项:术前做好充分准备。①充分扩张宫颈,术前用物理方法或前列腺素促进宫颈成熟不会增加进展为GTN的风险[7]。②尽量选用大号吸管,以免葡萄胎组织堵塞吸管而影响操作,如遇葡萄胎组织堵塞吸头,可迅速用卵圆钳钳夹,基本吸净后再用刮匙沿宫壁轻刮2~3周。③在清宫结束前不推荐使用缩宫素输注。如果术中出血多,可给予缩宫素10U静脉滴注。缩宫素应在宫口已扩大、开始吸宫后使用,避免因宫口未开时子宫收缩,滋养细胞经挤压后由静脉系统扩散。④对于Rh阴性血型患者,在清宫术后可预防性应用抗D免疫球蛋白。4.二次清宫:目前主张对子宫大小<妊娠12周者,争取1次清净。若高度怀疑葡萄胎组织残留则必须再次清宫。当清宫后临床疑似GTN时,也可进行再次清宫。一项前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示[8],这类患者行2次清宫术后有40%可以避免化疗,且手术并发症发生率低。5.并发症处理:①黄素化囊肿:葡萄胎清除后大多数黄素化囊肿能自然消退,无需处理。若发生囊肿扭转,需及时手术探查。黄素囊肿可贮藏大量hCG,故血和尿hCG消失比一般患者慢。②子宫穿孔:若吸宫开始不久发现子宫穿孔,立即停止操作,同时行腹腔镜或开腹探查。若在葡萄胎已基本吸净后发生子宫穿孔,停止操作后严密观察。③葡萄胎合并妊高征:积极对症治疗,待病情平稳后予以清宫。但也不宜多等,因不清除葡萄胎,妊高征也难以控制。6.预防性化疗对高危患者可行预防性化疗,高危因素有:①年龄>40岁;②hCG>10万U/L;③子宫体积明显大于停经月份;④黄素化囊肿直径大于6cm;⑤重复性葡萄胎者;⑥无条件随访者。预防性化疗以单药方案为宜,可选用甲氨蝶呤MTX、放射菌素-D,用量应同治疗滋养细胞肿瘤的用药量,不可减量。化疗尽可能在清宫前3天开始,用1~2个疗程,β-hCG恢复正常后不再需要巩固化疗。化疗后1年内应避免过度紫外线暴露,以预防化疗后紫外线引起的皮肤毒性[9]。五、随访大多数葡萄胎可经清宫治愈,完全性葡萄胎后进展为需要化疗的GTN的总体风险为13%~16%,部分性葡萄胎为0.5%~1.0%。发生妊娠滋养细胞肿瘤的标志是hCG不降低或进一步升高。随访:随访极为重要,规律的随访能早期发现GTN,及时采用化疗。正常情况下,葡萄胎排空后,血清hCG稳定下降。若葡萄胎排空后hCG持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤。不同指南推荐复查hCG时间略有不同。①我国2021年指南:葡萄胎排出后,应每周检测血hCG或β-hCG,滴度应呈对数下降,一般在8~12周恢复正常。正常后继续随访血β-hCG3~4次,之后每个月监测血β-hCG1次,至少持续6个月[10]②NCCN2022年第1版指南:治疗后每1~2周行hCG检测直到正常,连续3次正常后,每3个月1次,共6个月[2]。③RCOG2020年指南:对于完全性葡萄胎患者,若hCG在妊娠事件后56d内恢复正常,则从清宫后开始随访6个月;若hCG在妊娠事件后56d仍未恢复正常,则从hCG恢复正常的时间开始随访6个月。对于部分性葡萄胎患者,若hCG2次测定均正常,且至少间隔4周,则结束随访[3]。随诊应特别注意血尿hCG变化,如果hCG水平处于平台或上升,则按持续性葡萄胎后GTN处理。同时还应行妇科检查了解子宫复旧情况,注意有无阴道异常流血、咯血及其他转移灶症状。并行盆腔B超、胸部X线片或CT检查。避孕与妊娠:葡萄胎患者在随访期间应进行可靠避孕,一般为6个月;化疗结束后避孕1年。NCCN建议采用全身激素避孕(首选口服避孕药),可以抑制内源性LH和FSH。不建议选用宫内节育器[11],以免穿孔或混淆子宫出血的原因。随访不足6个月发生意外怀孕者,只要孕前β-hCG已恢复正常,也无需终止妊娠。但是要在妊娠早期应定期到医院进行B超检查和hCG测定,了解妊娠是否正常,产后也需要hCG随访至正常。对于未接受化疗的葡萄胎患者,在随后的妊娠事件后无需随访hCG。一旦患者hCG水平恢复正常,外源性雌激素和其他生育药物可能可以应用。六、特殊情况1.双胎之一合并葡萄胎:完全性葡萄胎与正常胎儿共存(completehydatidiformmolewithco-existingfetus,CHMCF)是一种罕见情况,发生率为1/100000~1/22000次妊娠,细胞遗传学分析对于诊断CHMCF至关重要。当无法鉴别CHMCF或单胎部分性葡萄胎时,应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核型。CHMCF患者是否继续妊娠应强调遵循个体化处理的原则。对于有强烈继续妊娠的患者,应充分告知其风险。妊娠期间应加强子痫前期和母胎的健康监测。如患者要求终止妊娠,或者共存的胎儿死亡,这种情况下胎儿部分的大小决定了行吸刮术还是行药物清宫。终止妊娠时,建议对胎盘行组织学检查,终止妊娠后还应密切随访血β-hCG水平。2.异位葡萄胎妊娠:较罕见,症状和体征与其他类型的异位妊娠相同,处理与异位妊娠相同。早期完全性异位葡萄胎妊娠的组织病理学特征与绒毛膜癌极其相似,容易混淆。参考文献:[1]LokC,TrommelNV,MassugeL,etal.PracticalclinicalguidelinesoftheEOTTDfortreatmentandreferralofgestationaltrophoblasticdisease[J].EuropJCancer,2020,130:228-240.[2]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2022NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(01):78-84.[3]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2020年RCOG妊娠滋养细胞疾病管理指南》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(02):198-204.[4]妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南[J].中国癌症杂志,2021,31(06):520-532[5]]ZhaoP,LuYC,HuangW,etal.Totalhysterectomyversusuterineevacuationforpreventingpost-molargestationaltrophoblasticneoplasiainpatientswhoareatleast40yearsold:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BMCCancer,2019,19(1):13-21[6]王丽娟,林仲秋.妊娠滋养细胞疾病FIGO肿瘤报告(2018年)更新与NCCN(2019)指南的异同与分析[J].实用妇产科杂志,2019,35(06):424-428.[7]FLAMF,LUNDSTR?MV,PETTERSSONF.Medicalinductionpriortosurgicalevacuationofhydatidiformmole:isthereagreaterriskofpersistenttrophoblasticdisease?[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,1991,42(1):57-60.[8]OSBORNERJ,FILIACIVL,SCHINKJC,etal.Secondcurettageforlow-risknonmetastaticgestationaltrophoblasticneoplasia[J].ObstetGynecol,2016,128(3):535-542.[9]李娟清,杨建华,石一复.近年GTD/GTN诊治在EOTTD、NCCN和FIGO指南中的异同[J].中国计划生育和妇产科,2021,13(01):24-27.[10]SEBIRENJ,FOSKETTM,SHORTD,etal.Shorteneddurationofhumanchorionicgonadotrophinsurveillancefollowingcompleteorpartialhydatidiformmole:evidenceforrevisedprotocolofaUKregionaltrophoblasticdiseaseunit[J].BJOG,2007,114(6):760-762.[11]SHENYM,WANXY,XIEX.Ametastaticinvasivemolearisingfromiatrogenicuterusperforation[J].BMCCancer,2017,17(1):876.
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