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典型病例:一例复发髓母细胞瘤的治疗病史描述患者为14岁男孩,2018年6月因头痛头晕,恶心呕吐起病,行头部MRI检查发现四脑室占位伴幕上脑积水。2018年8月31日行脑室-腹腔分流术。2018年9月5日行开颅手术,全切肿瘤。术后病理:经典型髓母细胞瘤伴结节及广泛结节;基因检测:偏向G4型。术后复查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小结节影,考虑肿瘤播散。术后行化疗3周期,后行全中枢放疗,放疗剂量:全脑32Gy/20f+后颅窝54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放疗后于我科行ICE方案化疗9个周期,期间定期复查核磁未见肿瘤复发。化疗结束后13月复查头部MRI示右颞颅板下强化病灶,考虑肿瘤复发,复发后行局部放疗及ICE方案化疗9个周期,化疗后病灶消失。化疗结束后7个月复查核磁发现左侧颞前叶、左额底异常信号影,考虑肿瘤二次复发(如图1所示)。图1:2022-2-8第2次复发化疗前头部MRI:左侧颞前叶(红色箭头)、左额底(黄色箭头)异常信号影治疗经过患者2023-2-16入组我科复发髓母细胞瘤临床研究。化疗4周期后复查核磁提示左侧颞前叶强化病灶消失,左额底异常信号影同前(如图2所示)。图2:2022-06-20头部MRI示左侧颞前叶强化病灶消失左额底异常信号影同前(Flair像)化疗11个周期后复查核磁(如图3所示)。图3:2023-01-30头部MRI示左额底异常信号影范围较前无明显变化(Flair像)。化疗16个周期后复查核磁(如图4所示)。图4:2023-7-12头部MRI示左额底异常信号影范围略缩小。患者化疗期间无明显骨髓抑制,无明显胃肠道反应、皮肤黏膜反应,有轻度亚临床甲减,患者无明显症状,未予特殊处理。专家点评髓母细胞瘤是儿童中枢神经系统最常见的胚胎性肿瘤,目前标准治疗方案为手术联合全中枢放疗及放疗后辅助化疗。经规范治疗的标危组患者5年无进展生存率可达80%,高危组患者5年生存率为60%-70%。复发和难治髓母细胞瘤预后差。一线综合治疗(手术+放疗+化疗)后复发患者的生存率低于10%。对于局部复发病灶,如能手术的患者尽量争取手术切除肿瘤。对于既往已接受全中枢放疗的患者,建议根据患者年龄、体能状况、曾接受的放疗技术、放疗剂量和范围、间隔时间、肿瘤进展部位等,考虑行再放疗。化疗是复发髓母细胞瘤的主要治疗手段。已有多种药物及方案应用于复发髓母细胞瘤的化疗,包括细胞毒类药物、抗血管生成药物、分子靶向药物等。该患者经历2次复发,复发间隔时间逐渐缩短,经我科采用血管靶向药联合细胞毒类化疗药治疗后,疗效显著,维持时间长,且不良反应可控,耐受性良好,化疗期间患者可正常上学。目前此课题在开展中,如有入组意向,可点击下方链接了解详情。【临床试验招募】阿帕替尼联合传统化疗药物治疗儿童复发髓母细胞瘤的单臂临床Ⅱ期研究撰稿:李程审校:赵赤、张俊平温馨提示:出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788
髓母细胞瘤髓母细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤,发生于颅后窝,主要发生在小脑。大多数患者都采用综合治疗,包括手术、放疗(radiationtherapy,RT)及化疗。患者长期存活比例约为3/4,但不同风险组的生存结局有差异。然而,每种治疗方法都可导致迟发性并发症,严重影响存活患者的生存质量。髓母细胞瘤患者的最佳初始治疗包括:缓解颅内压增高的一般措施,以及针对肿瘤的特异性疗法。根据多项协作组试验的结果,对大多数患者首选包含最大程度安全切除肿瘤,对瘤床和全脑全脊髓放疗,以及全身化疗的综合治疗方案。颅内压增高?—?髓母细胞瘤增大会压迫第四脑室而导致梗阻性脑积水,因此患者常出现颅内压增高。单纯手术通常足以治疗脑积水,放置脑脊液分流管也可缓解脑积水,但应先行手术切除观察治疗效果后再决定是否采用。肿瘤引起的局部肿胀也可促发颅内压增高症状。糖皮质激素通常可以暂时缓解这种血管源性肿瘤水肿。手术?—?最大程度安全切除肿瘤是治疗所有髓母细胞瘤患者的关键。手术切除肿瘤可以确认诊断、缓解颅内压增高并帮助局部控制。手术应在不造成严重神经系统后遗症(如持续性共济失调、颅神经损害)的前提下,尽可能多地切除肿瘤。利用现代外科技术及手术室中影像引导,可对大多数患者达到肿瘤肉眼下全切或近全切。然而,由于可能导致神经系统并发症,不一定能实现全切或根治性切除,应避免过于积极地尝试全切。尚无随机试验分析肉眼下全切后的生存情况是否优于近全切。观察性数据主要来自联合全脑全脊髓放疗和多药化疗之前的年代,这些数据提示切除范围是关键的预后因素。不过,该影响的程度可能低于之前的看法,尤其是考虑了肿瘤的分子分型时。手术切除小脑中线部位的肿瘤可引起颅后窝综合征,也称为小脑缄默症,约1/4切除髓母细胞瘤的患者出现该情况。放疗?—?髓母细胞瘤患者的初始治疗包括放疗,用于控制残余颅后窝病变,治疗沿全脑全脊髓扩散的病变,以及预防肿瘤沿全脑全脊髓复发。然而,对脑和脊髓的毒性限制了放疗剂量,尤其是非常年幼的儿童,因中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)处于快速发育中,更应避免或延缓全脑全脊髓放疗,以避免严重毒性。技术?—?在手术切除髓母细胞瘤后,根据患儿的年龄决定是否需行全脑全脊髓的外照射,以及对原发肿瘤部位行加量放疗。当代的放疗剂量因风险分层而异。首选质子放疗、调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等当代放疗技术,以减少正常组织受到的辐射。虽然全脑质子放疗安全性并不高于光子放疗,但使用质子放疗或IMRT进行原发部位加量放疗和脊髓放疗与较旧的技术相比,能避免或最大程度减少内侧颞叶、内耳、甲状腺、肺、心脏和邻近腹部器官受到的辐射,疾病控制效果也不会减弱。对于≥3岁患儿的标危疾病,总放疗剂量为54Gy,其中全脑及脊髓放疗剂量通常为23.4Gy,原发部位加量放疗30.6Gy。对于晚期疾病,总放疗剂量为54Gy,其中全脑及脊髓放疗剂量为36Gy,原发部位加量18Gy。对瘤床额外加量放疗的依据是有观察结果显示50%-70%的肿瘤复发出现在颅后窝。加量野包括瘤床及其边缘,称为原发部位或受累野加量放疗。与整个颅后窝加量放疗相比,受累野加量放疗可减少正常脑组织的过度辐射暴露,并维持充足的疗效。颅后窝内瘤床外的孤立性局部复发极少见。传统的放疗技术对脑和脊髓分开放疗,但放射野邻接。这两个放射野间的衔接必须定位得非常精确。在全脑全脊髓放疗过程中,这两个放射野邻接的部位需常规调整2-3次,以使脊髓受到重叠放射剂量的可能性降到最低。然而,使脊髓免于重叠放射,就使甲状腺、下颌骨、咽及喉的放射剂量增加。对于发育中的儿童,这可能会增加后期甲状腺功能减退症(甲减)或下颌骨发育不全的风险。并发症?—?虽然大剂量放疗控制肿瘤的效果更好,但儿童全脑全脊髓放疗经常引起神经系统并发症,包括神经认知障碍。尽可能延迟3岁以下儿童的放疗,以保证CNS的进一步发育。除了对神经认知发育的影响外,全脑全脊髓放疗还会导致骨骼生长延缓、甲减、肾上腺功能减退及性腺功能减退,降低放疗剂量和/或采用新技术可将这些并发症的发生降到最低。由于放疗有导致严重并发症的风险,标危髓母细胞瘤患儿的初始治疗采用辅助化疗+降低剂量的放疗,婴幼儿的初始治疗以化疗代替放疗。化疗?—?以下几种情况中,化疗在髓母细胞瘤患儿的多学科综合治疗中起到重要作用:●对于幼儿,术后使用化疗以延迟或避免对发育中的脑和脊髓进行照射。●对于标危患儿,在手术和放疗后使用辅助化疗,以降低复发率并使全脑全脊髓的放射暴露减到最少。●对于高危肿瘤,采用化疗+放疗。初始治疗儿童?—?髓母细胞瘤患儿的综合治疗经历了渐进式的发展。在应用放疗之前,单靠手术切除,没有患儿能存活。联用放疗可降低手术部位及沿全脑全脊髓的局部复发率。通常,髓母细胞瘤患儿的治疗是作为多中心临床试验或机构特定方案的一部分。将患者转到合适研究中心的更多信息和说明可以参考美国国家医学图书馆维护的数据库。风险分层?—?目前,髓母细胞瘤患儿的治疗方法取决于以下两大因素:一是复发的风险,主要取决于肿瘤范围;二是治疗毒性的风险,3岁以下儿童由放疗造成神经功能缺损的风险特别高。●3岁以下婴幼儿,全脑全脊髓放疗引起重度神经系统毒性的风险较高●≥3岁的标危患儿,指肿瘤手术全切或近全切,脑和脊柱MRI及腰椎穿刺脑脊液分析未见播散性肿瘤证据,组织学类型为经典型或促结缔组织增生/结节型●≥3岁的高危患儿,指术后残余肿瘤≥1.5cm2,存在肿瘤播散或转移的证据,或大细胞型/间变型组织学除以上因素之外,现在逐渐认识到髓母细胞瘤具有遗传异质性,至少可分为4个分子学型,每个分型都具有不同的遗传学特征、临床行为、预后及潜在治疗靶点。目前正在将这些分型融入临床试验设计,有可能在将来作为改进风险分层和个体化治疗的基础。婴幼儿?—?推荐婴幼儿参加临床试验获取多药化疗,通常配合自体造血干细胞解救。化疗的目的是推迟或避免放疗,给神经系统进一步发育的机会,同时尽可能提高生存结局。该人群全脑全脊髓放疗会导致生存者中严重神经功能缺损的发生率过高。分子分型在临床试验设计和解读婴儿临床试验结果中发挥越来越重要的作用。由于患者数量少和治疗方案的异质性,很难进行试验间比较。在这些限制条件下,根据当代婴儿数据形成三大分类:●音猬因子型–在婴儿髓母细胞瘤中,约75%为音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相关的肿瘤。该组在很大程度上与促结缔组织增生/结节型和广泛结节型组织学分型重叠。HIT-2000试验纳入此类患者,采用的方案是多药全身性化疗+脑室内甲氨蝶呤和根据风险调整的局部放疗,结果显示,5年无进展生存率(progression-freesurvival,PFS)和总生存率(overallsurvival,OS)极佳,分别为93%和100%。根据DNA甲基化分析将婴儿SHH型肿瘤分为2组后的进一步分析表明,HIT-2000方案可能对SHH-Ⅰ型肿瘤特别有效,而治疗方案不含脑室内化疗时该类肿瘤的结局更差。几项试验表明,SHH-Ⅱ型肿瘤患者单用化疗方案的结局就很好,无论是否采用脑室内甲氨蝶呤。●Group3型和Group4型–婴儿髓母细胞瘤中其余25%为Group3型和Group4型肿瘤。这些分型的结局比SHH型肿瘤更差。特别是Group3型肿瘤,化疗后的5年生存率低于50%。纳入局部放疗似乎没有益处[36]。针对这些分型的进一步试验将尝试通过可能加入复发前减量全脑全脊髓放疗和/或新型药物,来改善全身化疗的结果。≥3岁的标危患儿?—?对于髓母细胞瘤可全切或近全切的3岁及以上患儿,治疗方法包括手术、术后全脑全脊髓放疗(23.4Gy)以及受累野加量放疗(32.4Gy),之后进行多药辅助化疗。美国儿童肿瘤协作组(Children'sOncologyGroup,COG)开展的试验ACNS0331可说明上述方法的治疗结局,其纳入2004-2014年间549例3-21岁的标危髓母细胞瘤患者。试验包括2个随机研究阶段,从两个方面评估放疗:首先在所有患者中比较受累野加量放疗与(标准)颅后窝加量放疗,然后在3-7岁患者中比较减量全脑全脊髓放疗(18Gy)与标准剂量全脑全脊髓放疗(23.4Gy)。所有患者在放疗期间接受一周1次的长春新碱治疗,维持化疗为交替使用2种方案:顺铂、洛莫司汀和长春新碱(周期A);环磷酰胺和长春新碱(周期B),周期顺序为AABAABAAB。需注意,根据另一项试验的结果,全脑全脊髓放疗期间一周给予1次长春新碱已不再是治疗髓母细胞瘤的普遍标准做法。COGACNS0331试验分析了464例符合标准且可评估的患儿,中位随访9.3年,其5年无事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分别为81%和85%。受累野加量放疗组与标准颅后窝加量放疗组以下结局均相近:EFS(HR0.97,单侧94%CI上限1.35;5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放疗组中,无人在限定的加量放疗靶区以外出现颅后窝治疗失败。虽然有人推测缩小加量放疗靶区可降低某些毒性,但这两组的耳毒性发生率相近,神经认知结局也几乎没有显著差异。不过,为了明确减少放疗暴露是否有益于神经认知和听力结局,可能还需要延长随访时间或扩大试验规模。在试验的第2个随机阶段,3-7岁患儿随机分配至接受减量全脑全脊髓放疗(18Gy)或标准剂量全脑全脊髓放疗,发现减量组EFS(HR1.67,单侧80%CI2.10;5年EFS71.4%vs82.9%,p=0.28)和OS(5年OS,77.5%vs85.6%,p=0.049)均更差。针对患者分子分型的事后分析表明,仅Group4型肿瘤患者的治疗失败率增加,Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型肿瘤患者则未增加。一些尚在开展的临床试验用降低剂量(即15-18Gy)的全脑全脊髓放疗方案治疗Wnt型肿瘤。在临床试验之外,对于该年龄段的其他标危型肿瘤,由于降低剂量或推迟全脑全脊髓放疗有损生存结局,23.4Gy的全脑全脊髓放疗仍然为标准疗法。放疗后给予多药维持化疗也是标准疗法。在2项COGⅢ期试验中,标危患者完成放疗后均接受多药维持化疗,结果显示其结局均优于先前试验中单用放疗者,即使使用较高剂量放疗也是如此。该试验结果也与使用更高强度化疗的试验结果至少一样好。在对标危疾病采用全脑全脊髓放疗联合多药化疗的COG试验中,观察到以下毒性反应:●几乎所有患者在治疗期间都发生了3或4级急性血液学毒性反应。●约25%的患者发生重度耳毒性。其中一项试验的次要分析发现,顺铂的累积剂量与EFS或OS无关,提示有望采用低剂量顺铂来降低耳毒性,而不会损害生存结局。●约25%的患者因手术和放疗出现显著神经系统后遗症,其中约一半在1年时仍持续存在。●继发性恶性肿瘤的10年累积发生率是4.2%。●ACNS0331试验的神经认知评估结果显示,智商(intelligencequotient,IQ)和处理速度得分逐渐降低,尤其是年幼儿童。●尚无研究仔细评估内分泌结局,但参考历史数据,预计内分泌异常很常见。≥3岁的高危患儿?—?对于发生转移、不可切除或组织学为大细胞型/间变型的儿童髓母细胞瘤,最佳治疗未定,即使采用包含放疗和化疗的多模式治疗,复发和死亡风险仍然增加。几项前瞻性研究评估了对放疗加用同步化疗以尝试改善结局。但越来越多的数据显示,在大多数患者亚组中,放疗的同时给予化疗只会增加毒性,并无有意义的生存益处。因此,标准治疗改为在对髓母细胞瘤进行全脑全脊髓化疗期间不进行化疗,包括不再给予一周1次的长春新碱治疗。放疗后进行多药化疗仍是标准疗法,针对高危疾病相比标危疾病所用的放疗剂量更高(36Gy全脑全脊髓放疗+18Gy原发部位加量放疗)。例如,COGACNS0332试验纳入294例3-18岁高危髓母细胞瘤患儿(72%为转移性疾病),随机分配至接受全脑全脊髓放疗(36Gy)加一周1次的长春新碱联合或不联合每日卡铂,之后给予6个周期的维持化疗(顺铂、环磷酰胺和长春新碱)[53]。评估异维A酸维持治疗的二次随机分组研究因无效而提前终止。中位随访6.7年,有261例可评估患者,整体来看,在放疗和长春新碱基础上加用卡铂并未显著提高5年EFS(66.4%vs59.2%,P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%,P=0.28)。在放疗期间给予卡铂组以及头几个维持化疗周期中,血液学毒性更大。两组的耳毒性和神经认知毒性情况相近。然而,ACNS0332试验根据分子分型进行亚组分析,发现Group3型患者(n=79)接受同步卡铂治疗有益,与该亚组中未接受此治疗者相比,5年EFS提高(73.2%vs53.7%,P=0.047),5年OS有提高趋势(82.8%vs63.7%,P=0.06)。不过,这些结果需要开展前瞻性研究来验证。有研究探索了这类患者放疗后使用大剂量化疗及自体造血干细胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一项前瞻性研究中,48例高危患者接受全脑全脊髓放疗(36-39.6Gy),然后接受4个周期的大剂量化疗和自体HCT,5年EFS为70%,无治疗相关死亡。随后一项前瞻性研究采用了更高强度的化疗方案,但应用减低剂量的全脑全脊髓放疗(23.4-30.6Gy);结果显示,5年EFS和OS分别为70%和74%,治疗相关死亡率为10%。尚需更大型的研究和长期随访,以确定此类患者采用大剂量化疗和自体HCT方案的额外短期和长期风险是否超过潜在益处。对于高危患者,目前正在探索的另一种治疗改良是加速超分割放疗,至少有2项前瞻性研究显示可采用这种放疗+多药化疗。但有待明确其能否改善生存。成人?—?成人髓母细胞瘤罕见,目前尚无随机研究可以指导治疗决策,尤其是关于化疗的作用。治疗方法主要是依据儿童的间接证据和成人的低质量证据。●手术和风险分层–与儿童一样,推荐最大程度安全切除,并应在术后48小时内进行脑MRI检查,以评估有无残留肿瘤。分期检查包括脊柱MRI增强扫描和腰椎穿刺脑脊液细胞学检查,安全情况下应安排在术前,或者安排在术后2-3周,以尽可能提高特异性。成人中,标危一般定义为残余肿瘤<1.5cm2,脊柱MRI和腰椎脑脊液细胞学检查结果均为阴性,且组织学类型为经典型或促结缔组织增生型。高危指有较大残余肿瘤(>1.5cm2),有柔脑膜播散或远处转移证据(脑和脊柱MRI或者腰椎穿刺脑脊液细胞学检查发现),且组织学类型为大细胞型/间变型。高危的分子标志物包括伴MYC扩增的Group4型肿瘤和伴突变肿瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型肿瘤。●标危成人–对于大多数标危成人,建议标准剂量的全脑全脊髓放疗和原发部位加量放疗(即中枢神经系统剂量为30-36Gy,瘤床及其边缘总剂量为54Gy),之后进行多药辅助化疗。如果患者年龄较大或因功能状态差而可能无法安全耐受化疗,也可单用标准剂量的全脑全脊髓放疗而不给予辅助化疗,从而替代联合治疗。有前瞻性研究纳入成人患者,正在评估减量全脑全脊髓放疗(即中枢神经系统剂量为23Gy)和原发部位加量放疗联合化疗(NCT01857453);但除儿童患者以外,尚无其他人群的疗效数据。大多数有关成人的回顾性研究提示,即便是校正潜在混杂因素之后,与单用全脑全脊髓放疗相比,辅助化疗改善了生存情况。然而,在标危成人患者的治疗中,化疗的附加价值不像在儿童中那么明确,因为化疗毒性对成人要高得多,还因为成人患者对降低放疗总剂量的需求不像儿童那么迫切,相对于神经系统仍在发育的儿童,成人的神经系统已发育成熟。用于成人的典型化疗方案是Packer方案,即顺铂+环磷酰胺(或洛莫司汀)+长春新碱。放疗期间一周给予1次长春新碱并不能改善儿童的结局,因此也没有常规用于成人。成人联用多药化疗方案与放疗时,几乎都需要调整剂量,年龄较大患者出现毒性和治疗相关并发症的风险更高。前瞻性单组试验NOA-07对患者先给予全脑全脊髓放疗+同步长春新碱,然后是最多8个周期的顺铂、洛莫司汀和长春新碱化疗;到化疗第4个周期时,近60%的患者因毒性反应终止治疗或减低剂量。>45岁的患者出现毒性的风险增加。3年PFS和OS分别为67%和70%。长期随访发现,与治疗后基线相比,言语工作记忆下降但健康相关生命质量改善。另一项前瞻性观察性多中心研究纳入了70例非转移性髓母细胞瘤成人患者(≥21岁),所有患者的治疗包括最大程度的安全切除以及全脑全脊髓放疗+颅后窝加量放疗。其中49例在放疗期间还接受了一周1次的长春新碱,然后接受最多达8个周期的维持化疗(顺铂、洛莫司汀、长春新碱)。中位随访时间44个月,4年EFS和OS分别为68%和89%。多变量分析表明,与结局较差相关的因素包括术后有残余肿瘤和肿瘤位于外侧。接受化疗未影响生存率,但治疗分配并未随机;研究者对所有患者都推荐了化疗。●高危成人–对于高危成人,包括腰椎穿刺脑脊液细胞学检查结果呈阳性的患者,建议进行标准剂量全脑全脊髓放疗和原发部位加量放疗,之后给予多药维持化疗。对于较年轻的健康患者,也可考虑加用放疗前化疗或放疗期间同步化疗。高危成人疗法的支持证据是一项前瞻性Ⅱ期试验,其纳入26例患者,肿瘤均为T3b-T4期、有转移(脑和脊柱MRI或腰椎脑脊液细胞学检查发现)或术后残余肿瘤(>1.5cm2)。患者先接受2个周期的化疗(主要是顺铂),之后接受全脑全脊髓放疗和辅助化疗。中位随访7.6年时,5年OS为73%。●疾病复发–应个体化处理复发疾病,目前尚无标准方案。再切除可能对局部脑复发有效,之后给予额外化疗或局部放疗。对于常规化疗后实现完全缓解或切除后无残余肿瘤的患者,可以考虑大剂量化疗加自体HCT解救。有限的数据支持对复发性SHH通路型肿瘤使用维莫德吉。治疗后监测完成治疗和重新分期后,对患者定期随访以监测是否出现治疗所致并发症和肿瘤复发。我们的方法是在最初1-2年每3个月随访1次,然后在接下来的5-10年每6-12个月随访1次,之后每1-2年随访1次或视临床情况而定。每次随访时,我们会采集病史并行体格检查,应用脑部MRI监测复发,患者先前有脊柱病变或有临床指征时还会查脊柱MRI。在没有播散性病灶病史的患者中,常规采用脊柱MRI筛查的实用性可能较低。一项观察性研究中,89例髓母细胞瘤患者接受脑部和脊柱MRI筛查随访,在中位随访52个月内,共接受990次脑部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI发现孤立脊髓复发,检出率为7/1000(0.7%)。肿瘤复发尽管髓母细胞瘤患儿的预后有改善,但估计初始治疗后的复发率仍为20%-30%。约1/3的复发往往为局部,1/3为播散性(脑或脊髓),其余1/3两者兼有。儿童复发多见于诊断后3年内;成人更常见远期复发和神经系统以外的转移(多是骨或骨髓转移),这在现代患儿中则少见。初始治疗后若复发,患者长期生存的可能性大大降低。有多个研究组研究了这种情况下使用大剂量化疗+自体HCT(挽救)的疗效。小型研究显示,该方法使20%-25%之前未接受过放疗的患者的无病生存期延长。大剂量化疗联合HCT对接受过放疗的患者无效。在仅采用手术+化疗后肿瘤复发的婴幼儿中,使用全脑全脊髓放疗的补救性治疗有时可延长无病生存期。新兴疗法抑制参与髓母细胞瘤发病的分子靶点是目前的热门研究领域,尤其是SHH信号通路相关肿瘤。美国FDA已批准维莫德吉等smoothened(SMO)抑制剂用于治疗晚期基底细胞癌,有证据表明该类药物对部分SHH型髓母细胞瘤有效。SHH型肿瘤具有遗传异质性;目前正致力于了解SHH型肿瘤的获得性耐药机制和预测治疗效果的分子学因素。到目前为止,试验结果并不一致。儿童脑肿瘤组织联盟(PediatricBrainTumorConsortium)开展的2项Ⅱ期试验中,髓母细胞瘤复发的31例成人和12例儿童采用维莫德吉治疗,150-300mg/d。31例非SHH通路型肿瘤患者无治疗反应。在12例SHH型肿瘤患者中,4例有研究方案定义的治疗反应(完全或部分缓解,至少持续8周)。维莫德吉应答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突变和/或杂合性缺失,而无应答者富含下游分子学改变,如SUFU和GLI2。p53弥漫性染色,如见于TP53基因突变的SHH型肿瘤,也可预测SMO抑制剂治疗无效。另一项Ⅰ/Ⅱ期试验在24例髓母细胞瘤复发的患者中评估了替莫唑胺联合或不联合维莫德吉,证实了这种联合方案的安全性,但未显示出对PFS的总体益处。预后与遗传风险利用现代多学科治疗,约75%的髓母细胞瘤患儿可存活至成年。以下临床和组织学因素与预后较差有关:年龄较小(不到3岁),诊断时病变已播散或转移,切除术后肿瘤残余(>1.5cm2),组织学为大细胞型/间变型,MYC扩增。髓母细胞瘤患儿的预后也受遗传风险影响。引起癌症遗传易感性的种系突变的发生率显著高于之前预期,总体上为5%-6%,SHH型肿瘤患者中高达20%。现推荐进行种系突变检测,特别是风险最高的患者亚组或者家族史提示癌症风险增加时。识别遗传风险至关重要,可有助于对患者及其家属提供适当遗传咨询,以及对遗传易感性导致风险增加的其他癌症进行适当监测。存在遗传易感性患者的预后因具体突变而异,但总体较差,5年PFS为52%(95%CI40%-69%),5年OS为65%(95%CI52%-81%)。●≥3岁的儿童–SJMB03前瞻性试验纳入330例3-21岁新确诊髓母细胞瘤患儿,根据风险给予相应治疗,通过分子学分类细化了预后分组:?SHH型肿瘤–SHH型肿瘤分为两个不同的预后组。低风险组接受标准治疗后的预后很好,5年PFS为100%。无下列所有因素则归为低风险组:转移灶、TP53突变、大细胞型/间变型组织学、MYC扩增、GL12突变和染色体17p缺失。存在其中任何一项,预后均明显更差(5年PFS<50%)。SHH型肿瘤患者发生种系突变的风险尤其高,最常见为SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侣及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53种系突变与SHH型髓母细胞瘤患者的预后非常差相关。?WNT型肿瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型肿瘤儿童在5年时均存活且无进展。该组有4例迟发死亡,与继发性恶性肿瘤或肺纤维化有关。今后会有临床试验在该组肿瘤中研究减量治疗。没有连环蛋白β1基因(CTNNB1)体细胞突变的Wnt型肿瘤患儿存在结肠腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)种系突变的风险较高。?Group3型和Group4型肿瘤–这些肿瘤在生物学上有重叠,并根据多种分子学检测方法进行分析。通过整合甲基化分析分为3个风险组。结局不佳的主要危险因素是MYC扩增和诊断时病灶转移;存在任一项因素,5年PFS约为50%。Group3型和Group4型肿瘤患者存在PALB2和BRCA2种系突变的风险增加。●?3岁的婴幼儿–3岁以下患儿的预后不良,估计5年生存率为40%-50%,部分原因是这类患儿需要减少放疗剂量或避免放疗。诊断时病灶已播散的幼儿预后尤其差,5年生存率为15%-30%。SUFU或PTCH1种系突变最常见于婴儿,诊断时中位年龄为2岁。●成人–多数研究发现,髓母细胞瘤成人患者的预后比儿童患者差。一项应用监测、流行病学与最终结果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)数据库的人群研究,纳入了454例于1970-2004年接受治疗的成人患者,其5年和10年生存率分别为65%和52%。多变量回归模型发现,1980年后得到诊断、年龄?20岁且在确诊后行肿瘤肉眼下全切的患者具有较好预后。Group4型肿瘤的成人患者预后尤其差,常见高危疾病及大细胞型和/或间变型组织学。成人存在PALB2和BRCA2种系突变的风险最大。治疗的并发症每种治疗方法都可导致迟发性并发症,严重影响髓母细胞瘤幸存者的生存质量和寿命,尤其是诊断和治疗发生在儿童期和青春期时。虽然这些影响生存质量的迟发性效应常由全脑全脊髓放疗引起,但化疗能明显加重放疗的不良反应。颅后窝综合征?—?颅后窝综合征又称小脑认知情感综合征或小脑缄默症,见于约1/4的患者,是一种独特的术后并发症,由小脑下蚓部和小脑传出通路损伤引起。症状可能主要是由于小脑和背内侧丘脑之间的联系中断引起的。该并发症的特点是语言生成障碍合并情绪不稳。受累最严重的患者还会出现不同程度的注意力缺乏或发起运动困难。其他相关的术后神经系统症状包括颅神经麻痹或大小便失禁。颅后窝综合征可在术后1-2日出现,症状常常在数周至数月内缓解,但有些患者的语言技能可能在数月或数年内都无法完全恢复正常。COG一项纳入450例患儿的前瞻性研究发现,24%的患儿出现与颅后窝综合征相符的症状,其中92%为中至重度受累。伴颅后窝综合征的髓母细胞瘤患者也更易出现远期神经认知功能障碍。一项随访5年的前瞻性研究显示,在所有的时间点,颅后窝综合征患者的神经认知功能都差于年龄和治疗匹配的对照者。颅后窝综合征患者智力、信息处理速度和注意力的平均评分始终低于对照组;某些功能逐渐减退,包括注意力和工作记忆。神经认知障碍?—?神经认知障碍常见于髓母细胞瘤多学科治疗后,尤其是幼儿,该病况可能很严重。髓母细胞瘤患儿成年后取得大学文凭的可能性是其未受累同胞的一半。加重远期障碍的危险因素包括:年龄较小、高危疾病和放疗剂量。幼儿的迟发性毒性尤其明显。最常见的缺陷表现在处理速度、注意力和工作记忆方面。治疗期间累积暴露麻醉也可能与幸存者神经认知功能障碍的风险增加有关。有限的观察性数据表明,与传统的光子放疗技术相比,全脑全脊髓质子放疗引起的神经认知功能减退可能更少。一项非随机对比研究,平均随访超过4年,接受质子放疗的儿童在大多数领域的得分都很稳定并优于光子放疗儿童,而在处理速度方面两组都有下降。推荐所有髓母细胞瘤幸存者进行神经心理学检查,以帮助评估需求和监测变化。在过渡至初中、高中和大学的时期,这些检查尤其有用,有助于课程规划、恰当安置和设置教育方面便利。听力损失?—?髓母细胞瘤治疗方案所用的放疗剂量会带来显著的耳毒性风险,放疗和顺铂化疗可能产生协同毒性。40%-60%的儿童期髓母细胞瘤长期幸存者会出现中至重度听力损失,往往需要助听器。若使用质子放疗和IMRT技术来减少耳部结构的放疗剂量,显著听力损失的发生率可能降低,但仍需要更长期的随访。及早发现铂类药物导致的耳毒性,可将患儿言语识别所需频率的严重受损风险降到最低;使用顺铂和放疗前必须测试患儿的基线听力图,以便随访听力的逐渐改变。通常每1-2年测试1次幸存者的听力图,以监测听力损失情况。有研究评估了每次使用顺铂时静脉给予硫代硫酸钠来预防听力损失,美国FDA于2022年9月批准了此方法,用于帮助局部非转移性实体瘤患儿降低顺铂所致的听力损失风险。获批是由于2项随机试验显示硫代硫酸钠将顺铂所致听力损失的相对发生率降低了约40%,研究对象分别是肝母细胞瘤患儿和各种实体瘤患儿(125例中有26例为髓母细胞瘤)。虽然批准该药适用于标危髓母细胞瘤患儿,但对其作用尚未达成共识,特别是用避开耳蜗的现代放疗技术时,例如质子放疗和IMRT。在成人患者或病变播散/转移的患儿中,此方法的安全性和有效性尚未明确。支持数据见其他专题。据报道,罕见情况下,治疗后数年发生缓慢进展的感音神经性聋和共济失调。部分这类患者的小脑及脑干表面被覆铁沉积形成的低信号环,也称浅表性铁沉着。骨骼问题?—?全脑全脊髓放疗可降低椎体高度并延缓骨骼生长,从而导致患者成年后身高显著减少。患者也易发生脊柱侧凸。这种椎体效应似乎由生长激素(growthhormone,GH)水平减少介导,降低放疗剂量或使用质子放疗可在一定程度上避免此效应。此外,幸存者还可能出现骨密度(bonemineraldensity,BMD)减少和椎体骨折。摄入充足的钙和维生素D、负重运动和避免吸烟是预防保健的关键内容。早期识别和治疗激素缺陷可能保存BMD。内分泌异常?—?髓母细胞瘤患者放疗后,内分泌异常很常见。照射垂体下丘脑轴会导致GH、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲状腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外,照射甲状腺会引起原发性甲减。性腺功能减退和性早熟也有报道。一项前瞻性研究阐明了内分泌异常的发生率,该研究纳入88例于1996-2003年在美国圣犹达儿童研究医院接受治疗的胚胎性脑肿瘤患儿,包括78例(89%)髓母细胞瘤患儿。所有患者都接受了详细的内分泌学评估且随访至少1年。中位随访1.5-1.8年时,有如下发现:●GH缺乏的发生率为94%。●TSH缺乏的总发生率为10%,在下丘脑接受更高照射剂量的患者中更常见。●原发性甲减的发生率为50%,但在接受较低放疗剂量的标危患者中不太常见,其4年发生率13%,而接受较高放疗剂量的高危患者为54%。●ACTH缺乏的发生率为43%。危险因素包括:开始放疗时的年龄较小、下丘脑和垂体接受的放疗剂量,以及距离治疗的时间。质子放疗可降低部分内分泌异常的风险。一项有关髓母细胞瘤的研究中,40例患儿接受质子放疗,37例患儿接受光子放疗,中位随访时间为6-7年;结果显示,质子放疗组的甲减风险降低(23%vs69%),任何内分泌替代治疗的需求率降低(55%vs78%),但GH缺乏(53%vs57%)、肾上腺功能减退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的发生率差异无统计学意义。质子放疗时甲状腺接受的照射更少,因此原发性甲减的发生率降低,使甲减风险减小;中枢性甲减的发生率相近。髓母细胞瘤幸存者的内分泌功能障碍发生率较高,因此,我们推荐在完成治疗的1年内行基线内分泌评估,并且每年通过血液检查筛查是否存在甲减、GH缺乏和肾上腺功能减退,通常在内分泌专家督导下进行这些评估。不孕不育?—?全脑全脊髓放疗和化疗都可能对幸存者的生育力造成损害。不过,尚未在髓母细胞瘤幸存者中充分研究生育力损害和恢复的比率。一项研究纳入31例有儿童期髓母细胞瘤病史的女性,在最后随访时,约20%的患者存在持续性原发性卵巢功能障碍,中位年龄为17岁。需要激素替代治疗的卵巢功能障碍多发生于大剂量化疗联合自体干细胞解救后。白内障?—?晶状体的低剂量放射暴露是早发型白内障的危险因素。一项长期随访研究显示,髓母细胞瘤幸存者在30年时的白内障累积发生率是14%。脑血管疾病?—?目前逐步认识到脑血管疾病是脑肿瘤幸存者颅脑照射的远期并发症,包括闭塞性血管疾病和脑卒中、颅内出血及海绵状血管畸形。儿童比成人更容易出现放疗诱发的血管病,化疗联合放疗也可能增加该风险。继发性肿瘤?—?原发性CNS恶性肿瘤患儿行放疗和/或化疗后,继发性肿瘤(包括良性和恶性)的发生率增高。这些继发性肿瘤可在初次就诊后多年才得到诊断。最常见的继发性癌症是脑癌和甲状腺癌。在多学科治疗时代,累积发生率可能上升。COG关于标危患儿的Ⅲ期研究显示,诊断后中位随访5.8年时,15例患儿诊断出继发性恶性肿瘤,相当于10年累积发生率为4.2%。肿瘤包括:7例CNS肿瘤(6例恶性胶质瘤,1例毛细胞型星形细胞瘤)、3例血液系统恶性肿瘤、1例Gorlin综合征患儿出现的基底细胞癌,以及4例非CNS实体瘤。脑膜瘤也是常见的迟发性肿瘤。一项研究在近1000例髓母细胞瘤幸存者中追踪了良性和恶性继发性肿瘤,继发性肿瘤的累积发生率为9.5%,包括24例良性脑膜瘤(占所有肿瘤的1/4)和8例恶性胶质瘤。对于髓母细胞瘤幸存者,我们会每年做1次体格检查和皮肤检查,以监测基底细胞癌,并每1或2年做1次脑部MRI检查,以筛查继发性CNS肿瘤。?