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疾病： 胎儿宫内发育迟缓
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如何诊断“胎儿生长受限” ？胎儿生长受限（ＦＧＲ）?是指受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到其应有的遗传潜能，多表现为胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第1０百分位。?我国专家共识(2019)将临床实践中诊断FGR的步骤总结为三步，即核实孕周与胎龄、超声评估胎儿大小、寻找病因。诊断FGR首先要核实孕周，无论临床或超声在评估胎儿生长情况时都不能脱离孕周。一、核实孕周与胎龄■?月经规律者：月经周期28天，一般排卵时间在月经中间，按末次月经时间计算孕周。■?监测排卵者：依超声监测排卵日期，加14天计算孕周。■?人工授精者：按人工受精时间，加14天计算孕周。■?试管助孕者：移植3日胚胎者，移植时间加17天；移植5日囊胚者，移植时间加19天计算孕周。■?月经不规律、排卵时间不确定者：依据孕早期超声判断孕周，早孕期超声推测孕周是目前公认较为准确的评估方法，孕周越早评估越准确，超声评估孕周误差随孕周增加而增大（见下图）。孕22周以后超声评估的孕周，准确性欠佳，切不可使用后期评估的孕周修改早期评估的孕周。二、超声评估胎儿大小■?目前常用的超声监测项目是：双顶径（BPD）、股骨长（FL）、头围（HC)、腹围（AC）、预测胎儿体重系统（EFW），行超声动态监测发现胎儿EFW或AC小于第10个百分位数，均应考虑FGR可能。我国专家共识建议选择基于中国人群的胎儿生长曲线，较为推荐NICHD胎儿生长曲线（亚裔，包括AC及EFW）以及基于中国人群的半定制曲线（仅包括EFW）。使用生长曲线图有助于对生长潜能的判定,从而鉴别正常的小于胎龄儿（SGA）与FGR。前者的生长速度良好,而后者表现为减缓或者停滞。胎儿生长发育指标受营养、身高体型遗传等因素影响，随孕周增加，一些指标可能相差悬殊，需动态监测胎儿生长发育速度，判断胎儿的生长潜能是否异常。■?还有一些其他参数，如子宫动脉血流、脐血流、大脑中动脉、静脉导管、羊水量、胎心监护等各项指标，以判断分娩时机、预后。三、寻找病因■?母体疾病：包括孕前糖尿病、慢性高血压、自身免疫疾病（系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征）、肾功能不全、妊娠相关高血压疾病、多胎妊娠等能引起血管病变的妊娠合并症与并发症；临床怀疑FGR的病理因素来自子宫胎盘灌注不良时，应考虑筛查自身抗体，以排除母体自身免疫系统疾病。其他孕妇地区、体重、身高、子宫畸形、吸烟、吸毒、酗酒、接触有毒物质等也可影响胎儿生长。■?胎儿因素：主要为遗传学异常和胎儿结构异常，表现为染色体疾病、基因疾病、先天心脏病、腹壁裂等。超声筛查结构异常时，应进行介入性产前诊断以明确是否存在染色体相关异常。■?胎盘、脐带相关因素：如小胎盘、胎盘栓塞、脐带过细及脐带扭转、单脐动脉、绒毛膜下血肿等也是引起FGR的常见原因。本院案例：李女士，女，27岁，复发性流产2次2018年6月孕26周，妊高症、FGR、胎死宫内行引产术；2020年3月孕27周，妊高症、FGR行引产术；查找病因：LA=1.6↑，β糖蛋白IgM=340↑，ACAIgG=41.4↑,PSPTIgG=79.2↑，aPTIgM=40.5↑，aPI↑，aPS↑，ANA=1:160，NK毒性↑。诊断：复发性流产（2次）；抗磷脂综合征；免疫异常。2020年6月与2020年9月执行治疗、备孕方案，2020年10月16日孕后本院保胎，经保胎NT顺利通过，孕早期子痫高风险。无创PLUS：2号染色体(del)3.9Mb，羊穿诊断结果无异常。保胎治疗孕中晚期子痫低风险，严密监测胎儿生长曲线，胎儿发育速度正常（见下图）。至2020年5月6日孕32+4周、羊水偏少剖宫产1男婴，体重1800g，出生评分良好。随访孩子健康。???正确孕周评估是合理评估胎儿生长的前提，早期超声评估孕周准确性最高，早孕期超声评估孕周，中晚孕超声评估胎儿大小，使用SD倍数或百分位数合理评估胎儿大小。通过仔细核实孕周、询问病史，排除胎儿染色体异常和结构异常，积极病因治疗，结合超声多普勒临床手段评估胎儿情况，加强对FGR的识别，监测胎儿的情况，适时终止妊娠，以改善FGR妊娠结局。参考文献：1.孙路明??胡娅莉??漆洪波.胎儿生长受限专家共识（２０１９版）.《中国产前诊断杂志（电子版）》，２０１９，１１（4）：78-952.蒋晨昱?鲍晨怡?刘兴会??胎儿生长受限的诊治.实用妇产科杂志，2020，?36(3)?:170-1733.乔娟??陈瑞欣??漆洪波.《2020版美国母胎医学会专家共识：胎儿生长受限的诊断和管理》解读.中国实用妇科与产科杂志,2021,37（6）：692-6964.漆洪波?段然??胎儿生长受限：临床实践中的思考及展望.中国实用妇科与产科杂志，2020，36（8）：673-675
胎儿生长受限如何补救？了解胎儿生长受限 FGR亦称胎儿营养不良综合征：是指经超声评估的胎儿体重低于相应孕周应有胎儿体重的第10百分位数，低于第3百分位数属于严重FGR。FGR可导致死胎、早产、低出生体重、胎儿缺氧、新生儿窒息、胎粪吸入综合征、新生儿红细胞增多症等，远期将影响神经行为发育，并增加代谢综合征的发生风险。FGR的病因及危险因素1、母体因素孕妇偏食、妊娠剧吐以及摄入蛋白质、维生素及微量元素不足。胎儿出生体重与母体血糖水平呈正相关。2、并发症如妊娠期高血压疾病、多胎妊娠、前置胎盘、胎盘早剥、过期妊娠、妊娠期肝内胆汁淤积症等，合并症如心脏病、肾炎、贫血、抗磷脂抗体综合征等，均可使胎盘血流量减少，灌注下降。孕妇年龄、地区、体重、身高、经济状况、子宫发育畸形、吸烟、吸毒、酗酒、宫内感染、母体接触放射线或有毒物质等。3、胎儿因素研究证实，生长激素、胰岛素样生长因子、瘦素等调节胎儿生长的物质在脐血中降低，可能会影响胎儿内分泌和代谢。胎儿基因或染色体异常、先天发育异常时，也常伴有胎儿生长受限。4、脐带因素脐带过长、脐带过细（尤其近脐带根部过细）、脐带扭转、脐带打结等。5、胎盘因素①缺氧使得胎盘细胞凋亡异常增加，进而胎盘功能出现异常，影响了胎儿发育而致FGR。②异常的母体炎症反应可通过TNF-α 的增加促进胎盘细胞凋亡，抑制胎儿生长发育。③当机体遭遇不良刺激时，将诱发内质网应激反应，这种持久的应激反应，就会引起细胞的凋亡，从而引起FGR。各血流与FGR的关系(各血流多普勒超声的意义)大脑中动脉（MCA） 多普勒常用于评估胎儿贫血，以及判断FGR中大脑保护效应 （brainsparing），即MCA舒张期血流速度的增加，导致多普勒大脑-胎盘比例（脑动脉RI除以脐动脉RI）的降低。脐静脉（ductus venosus） 是连接腹腔内脐静脉和下腔静脉的一支小静脉，通常有三相的血流特征。该静脉频谱直接反映了右心房的压力。FGR胎儿脐静脉在心房收缩时静脉流速消失或逆向，围产结局差，一周内胎死宫内的风险显著增加。子宫动脉 多普勒反映了子宫-胎盘循环的阻力，随着孕周增加而降低。胎盘侧子宫动脉的阻力要低于对侧。但监测子宫动脉频谱并不能降低围产期死亡率和患病率。静脉导管血流（DV） 静脉导管血流（DV）直接反应胎儿右心房压力，静脉导管α波缺失或反向，提示胎儿酸血症和胎儿死亡可能。FGR的诊断、预防、处理指征、处理流程、处理时机诊断： FGR的诊断基于准确的孕周计算，核实孕周包括核实孕母月经史及妊娠早、中期的超声检查。超声检查： 超声检查评估胎儿体重小于第10百分位数和胎儿腹围小于第5百分位数，是目前较为认可的诊断FGR的指标。采用上述两个指标评估胎儿大小。若超声评估诊断为FGR，则须区分FGR是均称型还是非均称型。包括系统超声筛查（有无胎儿畸形）、胎盘形态、胎儿大小及脐动脉血流阻力、羊水量等，有助于明确潜在病因。FGR的预防1、阿司匹林：对于有胎盘血流灌注不足疾病史（如FGR、子痫前期、抗磷脂综合征）的孕妇，可以从妊娠12~16周开始服用小剂量阿司匹林至36周。存在1项高危因素的孕妇，也建议于妊娠早期开始服用小剂量阿司匹林进行预防，其中高危因素包括：肥胖、年龄＞40岁、孕前高血压、孕前糖尿病（1型或2型）、辅助生殖技术受孕病史、胎盘早剥病史、胎盘梗死病史等。2、戒烟：妊娠期应停止吸烟。3、低分子肝素：抗凝治疗能改善胎盘功能障碍疾病（如子痫前期、FGR、死产史等）的预后，对于高危孕妇预防FGR应该具有一定疗效。4、吸氧：有研究发现吸氧可以增加胎儿体重，降低围产期病死率。5、增加饮食、补充孕激素或静脉补充营养无法治疗或预防FGR。6、对母体基础病变的对因对症处理。 FGR的处理指征 一旦确诊FGR，孕期监测就应该开始每周两次NST和羊水测定，或者生物物理评分测定。每周测定脐动脉血流，如果S/D增高，加测大脑中动脉血流和静脉导管多普勒。如果舒张末期血流消失或反向，应当住院观察。每两周超声评估胎儿生长情况。 如果舒张末期血流消失或反向，应当考虑住院观察，34周前给予皮质醇激素促进胎肺成熟。胎心监护应每8小时一次更频繁，生物物理评分应每天一次或更频繁。当下列情况出现一项或多项时应当终止妊娠：生物物理评分小于6-8，胎心监护异常，停止发育大于14天。 FGR的处理流程FGR的处理时机1、如果FGR在妊娠32周之前出现脐动脉舒张末期血流消失或反向且合并静脉导管多普勒异常，当胎儿可以存活并完成糖皮质激素治疗后，应建议终止妊娠，但必须慎重决定分娩方式。 2、如果FGR在妊娠32周之前出现生长缓慢或停滞，应当住院，行多普勒血流监测和其他产前监测。如果FGR出现生长发育停滞＞2周或者产前监测出现明显异常（生物物理评分＜6分、胎心监护频繁异常），可考虑终止妊娠。FGR终止妊娠时机FGR终止妊娠时机必须综合考虑FGR的病因、监测指标异常情况、孕周和当地新生儿重症监护的技术水平。妊娠32周前出现严重异常的脐动脉多普勒（定义为舒张末期血流缺如/反向）或估测胎儿体重低于第三百分位可作为诊断早发型FGR标准。需要在34周前分娩。但对于FGR来说，单次多普勒异常结果并不足以决策分娩。FGR的胎儿监测无明显异常，仅出现脐动脉舒张末期血流反向可期待至≥32周终止妊娠，仅出现脐动脉舒张末期血流消失可期待至≥34周终止妊娠，仅出现脐动脉最大峰值血流速度/舒张末期血流速度升高或MCA多普勒异常可期待至≥37周终止妊娠。期待治疗期间，需要加强胎心监护。FGR的分娩方式剖宫产：单纯的FGR并不是剖宫产的绝对指征。若FGR伴有脐动脉舒张末期血流消失或反向，须行剖宫产尽快终止妊娠。阴道分娩：FGR的孕妇自然临产后，应尽快入院，行持续胎儿电子监护。FGR若脐动脉多普勒正常，或搏动指数异常但舒张末期血流存在，仍可以考虑引产，但剖宫产率明显升高 。若FGR已足月，引产与否主要取决于分娩时的监测情况而定，而剖宫产与否也应主要根据产科指征而定。参考文献：1.第九版 妇产科学2.Obstetriciansgynecologists A C O. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction.[J]. Obstetrics & Gynecology, 2013, 121(5):1122.
胎儿生长受限发病的胎盘病理基础作者：罗晓芳、漆洪波 单位：重庆医科大学附属第一医院生殖医学中心、重庆医科大学附属第一医院产科 摘要： 1.胎盘灌注不足导致的慢性胎儿缺氧是FGR发病的只要原因。 2.母体血管灌注不足时可出现绒毛膜退化或子宫胎盘血管功能不全的超声表现。 3.循环中胎盘来源的血管生长因子可用于识别和管理胎盘介导的FGR； 4.产后FGR胎盘组织病理学检查对孕妇再次妊娠具有很好的指导意义。 一 胎儿生长受限的定义及其诊断标准 FGR是指胎儿大小异常，在宫内未达到其遗传的生长潜能。其普遍诊断标准为估计胎儿体重（Estimated fetal weight, EFW）小于正常同孕龄胎儿体重的第10百分位。 二 胎盘介导的FGR胎儿的病理生理改变 尸检结果显示：FGR胎儿产前死产的根本原因是窒息。长期慢性缺氧使胎儿生长速度减慢，下肢血流减少以保证脑部血氧供应，最终形成非匀称型FGR[2]。由于导致FGR的胎盘疾病类型、严重程度、疾病进展及胎儿的反应性各不相同，FGR的临床和超声表现具有显著的多样性。 三 FGR胎盘的相关病理改变 1、母体血管灌注不足（Maternal vascular malperfusion,MVM） MVM是FGR最常见的胎盘病变，其肉眼及镜下改变如表1所示[3]。母体子宫螺旋动脉纤维素样坏死、动脉管壁泡沫细胞浸润伴粥样改变、管壁肥厚、远端梗阻（图1），致使胎盘楔形梗死（图2）。 由于MVM，FGR胎盘组织可出现绒毛膜退化表现，肉眼表现为胎盘体积减小，但严重MVM时，绒毛膜退化所致锚定绒毛减少，可使绒毛间隙母血增加，胎盘增厚呈球形膨大（图3A-D）[4]。镜下表现为末梢绒毛发育不良，绒毛细长，分支减少（图3 E），合胞体结形成增多，沿绒毛干表面呈致密波浪状排列（图3 F）[5]。 MVM导致的高速血流可造成胎盘组织的缺血再灌注损伤、胎盘结构破坏以及绒毛干节灶性梗死（图2），最终导致子宫胎盘血管功能不全。同时，MVM所致的慢性绒毛膜缺氧可致胎盘绒毛结构改变，绒毛成熟过早，表现为细胞滋养细胞减少，不对称分裂增加，合胞体化下降，合胞体结形成增多（图4）[5,6]。 此外，MVM还可导致胎盘生长因子（Placental growth factor, PIGF）分泌减少，可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）分泌增加（图5）[7,8]。 2、大量绒毛周纤维素沉积（Massive perivillousfibrin deposition, MPVFD）、慢性组织细胞浸润型绒毛炎（Chronichistiocytic intervillositis, CHIV）、病因不明的马蹄绒毛组织炎（Villitisof unknown etiology, VUE） 研究表明：MPVFD，CHIV及VUE均与严重的FGR及不明原因死产有直接关系，且再次妊娠时复发率大于30%。MPVFD胎盘肉眼观呈僵硬的黄色（图6 A），镜下表现为绒毛间隙大量纤维素沉积（图6 B）[9]。 3、胎儿血管血栓栓塞 除MVM表现外，FGR胎盘同样存在胎儿血管病变，尤其是胎儿血管血栓形成与栓塞、远端绒毛组织缺血性梗死（图7）[10]。 四 FGR胎盘病变的产前诊断 子宫动脉多普勒可识别有子宫动脉波形改变的MVM，二维及三维超声对胎盘疾病早期检测的可靠性与准确性尚需进一步研究。磁共振在胎盘疾病产前诊断中的应用逐渐增加，通过对胎盘血流速度、供氧及耗氧情况、胎盘结构改变的综合分析可对胎盘病变做出初步诊断[11]。