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儿童后尿道瓣膜症诊疗的专家共识
中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组中华小儿外科杂志,2021,42(07):577-582.后尿道瓣膜症(posteriorurethralvalves,PUV)是男性儿童先天性下尿路梗阻中最常见的疾病,Morgagni在1717年提出PUV的概念,Langenbeck在1802年尸体解剖时发现后尿道中存在瓣膜状皱褶组织,Young在1919年首次通过膀胱镜技术诊断PUV[1]。PUV的发病率为1/8000~1/5000。其胚胎学仍不清楚,可能是中肾管异位到泄殖腔所引起[1]。患儿多因反复尿路感染、排尿异常等就诊。PUV对患儿泌尿系统的损害大,即使出生后及时治疗去除后尿道瓣膜并解除梗阻,也有1/3的PUV患儿出现肾功能不全,病死率高达30%~46%[2,3,4,5]。早诊断、早治疗有利于改善患儿预后。临床医生对PUV在治疗时机、手术策略等诸多问题上存在不规范认识。因此,本文结合近年来国内外临床研究的进展,形成专家共识,为制定适合中国国情的PUV诊疗指南奠定基础。一、PUV的分型Ⅰ型最常见,约占PUV的90%~95%,后尿道瓣膜起自精阜远端,像一对三角帆,走向前外侧膜部尿道近侧缘,汇合于后尿道背侧中线,尿液从其中央孔隙排出。Ⅱ型一般不造成梗阻,其形态为后尿道瓣膜自精阜走向后外侧的膀胱颈,临床少见。Ⅲ型的后尿道瓣膜呈环状,在后尿道不同部位都可以发现,与精阜没有关系,中央有一孔隙[6]。二、临床表现(一)胎儿期表现约40%~60%的PUV在胚胎早期就已发生,宫内尿路梗阻导致尿量减少,羊水过少,并导致泌尿系统发育畸形和肺发育不全等其他系统发育不良[7]。胎儿期PUV主要是通过产前B型超声检查发现[8,9]。(二)出生后表现PUV通常在新生儿期或婴儿期得到诊断。约半数的患儿因尿路感染就诊。1.新生儿期主要表现为排尿费力或尿潴留、尿流不畅或尿滴沥,因膀胱过度扩张或尿性腹水引起腹部膨隆。伴有肺发育不良可表现为呼吸困难、发绀、纵隔气肿。2.婴儿期主要表现为尿流不畅、节段性排尿。部分伴有生长发育迟缓或尿路感染性脓毒血症,以及尿路感染伴慢性附睾炎。常有贫血及低蛋白血症。对于无明显排尿困难或者节段性排尿,而表现为反复尿路感染或慢性附睾炎的患儿,建议通过排尿期膀胱尿道造影(voidingcystourethrography,VCUG)和(或)膀胱镜检查以明确或排除PUV。3.学龄期及大龄儿童表现为尿路感染、尿失禁、顽固性遗尿以及排尿功能障碍(包括尿频、尿流不畅,需加腹压排尿)。体格检查时可发现耻骨上或腰部肿块[10]。(三)继发的泌尿系统相关表现1.慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)CKD是PUV最严重的并发症。因合并肾发育不良和(或)由膀胱输尿管反流(vesicouretericreflux,VUR)及持续尿路感染导致获得性CKD。15%~20%的CKD患儿会进展为终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)。PUV术后血清肌酐持续升高是ESRD的危险因素[11]。2.VURVUR是PUV最常见的并发症。1/3~1/2的PUV患儿存在VUR,是PUV患儿肾功能不全和发生ESRD的危险因素。双侧VUR的ESRD发生率高达25%,单侧VUR的ESRD发生率为7%[12]。3.膀胱功能障碍膀胱出口梗阻可以导致膀胱壁肌层肥厚和胶原沉积,形成膀胱小梁和憩室。可导致膀胱过度活动和低顺应性,并可能在梗阻解除后持续存在排尿困难、尿失禁和上尿路扩张无好转等膀胱功能异常,称为"瓣膜膀胱综合征"。其病理解剖学改变包括持续的上尿道扩张、后尿道扩张、膀胱小梁和憩室以及膀胱残余尿增多[13]。4.其他继发表现部分患儿伴有肾浓缩功能减退,严重者血尿素氮及肌酐升高,有代谢性酸中毒及电解质紊乱的表现。三、诊断方法(一)出生前的主要检查方法1.产前超声检查产前超声的主要表现为胎儿膀胱扩张、膀胱壁增厚(正常厚度<2mm,病理性厚度>3mm)及后尿道扩张(锁孔征),同时伴有羊水减少,应诊断为PUV[14,15,16]。2.胎儿磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)检查当羊水过少,超声检查受限时,因MRI检查不需要羊膜腔灌注就能清晰地显示胎儿的泌尿道,具有明显的优势,建议采用。3.胎儿膀胱镜检查膀胱镜可清晰地显示胎儿的输尿管口、膀胱颈及后尿道的扩张情况,若联合超声检查可提高诊断准确率,但其使用受限于操作者的技术水平,且有侵入性损害风险,目前不建议常规采用,仅在B型超声和MRI诊断后,仍需进一步确诊和治疗时谨慎选择该检查[17]。(二)出生后的主要检查方法1.泌尿系统B型超声检查产后与产前的超声征象相似。可诊断输尿管肾脏积水程度,同时可评估肾实质厚度,肾脏和皮髓质分界情况。因出生后存在生理性少尿期,建议在出生后一周重复超声检查。推荐方式为经会阴超声,其可显示扩张的后尿道和后尿道瓣膜。2.VCUG检查推荐VCUG作为诊断PUV的金标准。排尿期间后尿道扩张和拉长,梗阻远端显影细,严重时甚至不显影,是PUV的标志性表现。伴有膀胱边缘不光滑,部分继发VUR的情况下也可能观察到脐尿管未闭[14]。3.放射性核素扫描检查推荐行分肾功能核素显像评估肾功能[4]。运用放射性示踪剂锝-99m-二巯基丁二酸(99mTc-DMSA)进行静态放射性核素扫描以评估VUR所致的肾脏瘢痕程度,最适合检测局灶性肾实质异常和评估两侧肾功能差异。运用放射性示踪剂锝-99m-二乙三胺五乙酸(99mTc-DTPA)或锝-99m-巯替肽(99mTc-MAG3)进行动态放射性核素扫描可以评估肾脏排泄功能。建议肾小球滤过功能不成熟的新生儿,首选99mTc-MAG3作为示踪剂来检查尿路梗阻,因其能更好地显示肾脏形态和反映肾脏功能。若有输尿管肾积水,建议在导尿下进行核素肾动态显像。4.实验室检查推荐常规行血清电解质、尿素氮和肌酐检查。在出生后48h内,新生儿的血清生化成分主要来源于母亲。因此建议采血时间在出生48h后。患儿常在新生儿期存在肌酐升高伴需要治疗的电解质紊乱(如高钾血症),建议行血气分析以确定是否存在代谢性酸中毒[18,19]。5.尿动力学检查术前、术后测定尿流率可帮助判断是否存在膀胱出口梗阻,但因婴幼儿不合作而受限。对能合作的患儿,推荐术后定期行尿动力学检查以监测膀胱功能,对指导治疗有重要的临床价值。PUV膀胱尿动力学检查的主要表现为膀胱低容量、膀胱顺应性差、膀胱逼尿肌压力增高[20]。四、治疗(一)出生前的治疗产前治疗尚处于研究阶段。产前治疗的目的是降低肺及肾发育不良的风险。如果胎儿的肾功能正常或很差均不宜进行产前治疗,前者的肾功能可代偿至产后,后者的肾功能无恢复可能,可待其流产或引产。建议羊水量正常,超声检查显示胎儿肾脏回声正常的情况不予以治疗。在妊娠20周前确诊为PUV,需向胎儿父母说明预后情况以决定是否继续妊娠。在妊娠20~24周确诊为PUV,没有任何不良预后因素,则可每月行超声检查1次,直到足月。妊娠超过34周,如果出现羊水过少或其他预后不良的症状,可根据胎儿的情况进行引产或剖宫产[21,22,23]。在妊娠24~34周确诊为PUV,如有必要可行宫内干预手术,但是可供借鉴的成熟经验较少。目前的适应证为:①产前确诊为PUV;②羊水过少;③无可导致单侧或双侧肾输尿管积水的染色体异常核型;④超声检查没有肾发育不良的证据;⑤无羊膜破裂、绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥或主动分娩[24]。产前治疗的主要方法为膀胱-羊膜腔分流术(vesico-amnioticshunting,VAS)和胎儿膀胱镜下后尿道瓣膜消融术[4,25,26]。其中主要方法是在超声引导下行VAS,将胎儿的尿液分流到羊膜腔,恢复羊水到正常水平,改善肺发育不良,从而提高新生儿的存活率[27,28]。胎儿膀胱镜检查作为另外一种干预措施,可直视并明确梗阻的病因,同时切开后尿道瓣膜[29]。但与上述产前治疗相关的母胎并发症较多,同时也并未证实其对胎儿肾脏发育有益。因此,建议应谨慎选择产前治疗,仅在具备相关条件的医疗机构作为探索性研究开展[30,31]。(二)出生后的治疗行后尿道瓣膜切开术或消融术,引流尿液,改善膀胱功能,控制尿路感染是治疗原则。1.后尿道瓣膜切开术或消融术第一,单纯后尿道瓣膜切开术或消融术,推荐为PUV首选的治疗方式。新生儿病情稳定,通过膀胱镜或电切镜行后尿道瓣膜切开术,一般在后尿道瓣膜的4点、8点或12点方向切开,或切开所有这3个位置的后尿道瓣膜[4,32]。电切镜下用冷刀切开后尿道瓣膜具有创伤小、疗效确切、并发症少等优点。冷刀切开后尿道瓣膜可以避免因电凝而导致的尿道狭窄[33]。在初次治疗后的3个月内,需行VCUG或再次行膀胱镜检查以了解治疗效果[34]。若VCUG显示后尿道的宽度与球部尿道最大直径之比≤2.5∶1,表明后尿道瓣膜切开术有效。若造影过程中观察到膀胱排空不良,则应高度怀疑存在尿道狭窄或后尿道瓣膜残留,建议再次行膀胱镜检查。第二,切开后尿道瓣膜联合膀胱颈切开。PUV患儿伴有继发性膀胱颈后唇肥厚梗阻,高达50%~70%的患儿因膀胱颈肥大导致膀胱残余尿增加[24,35]。早期报道发现膀胱镜下膀胱颈切开或开放式膀胱颈修复的临床效果不佳,并且关于膀胱颈切开能减少膀胱逼尿肌的过度活动和对抗胆碱能药物的需求量,以及膀胱功能可得到改善的相关报道则很少[36]。由于需要长期随访患儿疾病的预后情况,且这种方法尚未被普遍运用,缺乏可靠数据,目前仅建议行临床研究,评估疗效。2.引流尿液第一,留置导尿管。对于极低出生体重儿,因尿道狭窄导致膀胱镜检查困难,且可能存在输尿管扩张合并肾积水、尿路感染、肾功能不全等,而无法接受膀胱镜下后尿道瓣膜切开手术的患儿,推荐首先给予留置导尿管以暂时解除尿道梗阻[37]。第二,膀胱造口。对留置导尿管困难,且无法耐受手术的患儿,建议选择耻骨上穿刺引流尿液或者膀胱造口[38]。待患儿能耐受手术时,再行膀胱镜下后尿道瓣膜切开或消融术。行膀胱造口的患儿无需携带造瘘管,可减少继发性尿路感染及膀胱刺激征的发生。第三,高位尿流改道。针对后尿道瓣膜切开术后继发上尿路扩张所致的用药物难以控制的尿路感染,且肾功能无明显改善的患儿,建议考虑行高位尿流改道。手术方式可选择输尿管造口术或肾盂造口术,但不做常规推荐[20]。3.纠正水电解质紊乱由于PUV继发肾小管功能障碍,导致肾脏不能浓缩尿液或重吸收钠和钾,引流尿液后可能发生水电解质的大量流失[18,19]。因此,推荐在引流尿液后监测血电解质和酸碱状态,并根据需要及时补充调整[32]。4.预防和治疗尿路感染PUV在切开后尿道瓣膜后,1/3的患儿术后无尿路感染,1/3的患儿存在尿路感染,但给予预防量的抗生素治疗后可控制感染,另1/3患儿在术前伴有VUR,且术后VUR无改善,并出现反复尿路感染[24]。Ⅲ度以上VUR伴包茎的患儿,建议预防性使用抗生素,推荐剂量为每日单次使用复方磺胺甲噁唑2mg/kg或呋喃妥因1~2mg/kg。因<2个月的婴儿对磺胺类药物及呋喃妥因有严重不良反应,如高胆红素血症,故推荐每日单次予以头孢氨苄10mg/kg、氨苄西林20mg/kg、阿莫西林10mg/kg交替口服[39]。包皮环切术可降低尿路感染的风险,但目前尚无随机对照研究来支持这一观点。推荐Ⅲ度以上VUR伴包茎的患儿,可以选择包皮环切作为预防尿路感染的措施之一,但不做强制要求。5.治疗VUR切开后尿道瓣膜后,梗阻得到缓解的患儿中,至少1/3的VUR患儿会恢复正常[24]。对于术后持续存在VUR的患儿,应尽早采取降低膀胱压力的治疗措施,避免反流对上尿路造成不可逆的损害。第一,药物治疗。推荐对术后仍存在VUR的患儿,常规给予α受体阻滞剂特拉唑嗪0.2mg·kg-1·d-1治疗(最大剂量为0.4mg·kg-1d-1),有助于缓解反流。第二,手术治疗。对于经药物治疗后VUR无缓解的患儿,需要进行聚糖苷/透明质酸共聚物(dextranomer/hyaluronicacidcopolymer,Deflux)注射治疗或手术治疗,但国内的Deflux注射治疗尚未正式开展。当VUR造成严重的上尿路损害时,可以采取手术抗反流治疗,目前主要的手术方法是Cohen输尿管膀胱再植术。推荐手术时机应在后尿道瓣膜切开术后>6个月,待膀胱及输尿管的病理生理状态得到改善后实施。如果膀胱顺应性过低所致的膀胱内高压无改善,输尿管膀胱再植术后,VUR仍会复发,同时可出现反复的尿路感染。因此,反对在膀胱高压无改善时行抗反流手术[40]。第三,维持pop-off机制。有文献报道认为PUV合并单侧VUR伴同侧肾发育不良、合并膀胱憩室等,可以通过pop-off机制缓冲因尿路压力持续上升而对肾脏造成的损害;但是pop-off机制是否能改善受损肾脏的远期预后仍有争议[41]。因此,是否对这部分患儿行输尿管膀胱再植术,及对于因反流而导致的反复上尿路感染是否切除同侧发育不良的肾脏,需要进一步的临床研究。目前,建议在预防性使用抗生素控制尿路感染的情况下,尽量维持pop-off机制。6.改善膀胱功能治疗PUV膀胱功能异常的主要措施包括运用抗胆碱能等药物进行治疗、排尿训练和间歇性清洁导尿(cleanintermittentcatheterization,CIC)[21,42]。治疗的目的是维持膀胱压力在安全范围,防止肾脏功能的损害,延缓ESRD的发生。第一,药物治疗。适用于膀胱顺应性降低和膀胱充盈时逼尿肌过度活动的患儿,建议口服抗胆碱能药物奥昔布宁或酒石酸托特罗定等,奥昔布宁的儿童安全剂量为0.7~1.2mg·kg-1·d-1,分2~3次口服,最常见的副作用是口腔干燥。α肾上腺素能受体阻滞剂特拉唑嗪可提高PUV患儿的膀胱排空能力,治疗后膀胱残余尿量可减少85%,少数患儿用药后可出现低血压。第二,排尿功能训练。后尿道瓣膜切开后,经尿动力学证实伴有下尿路功能障碍,且可配合排尿训练的患儿,建议通过生物反馈治疗和盆底肌肉训练以及二次排尿的方法,达到增加膀胱容量、减少尿失禁的发生及减少膀胱残余尿的目的[43]。这可能有助于减少CIC及抗胆碱能药物的应用。第三,CIC的运用。对于膀胱容量低、顺应性差且伴膀胱高压、排尿时腹压增高和膀胱残余尿增多的患儿,建议采用CIC和抗胆碱能药物来降低膀胱压力。无论CIC联合夜间留置导尿管,还是单纯夜间留置导尿管,均有利于降低PUV术后VUR的发生率[44,45]。五、随访及预后必须终生随访PUV患儿[4,14]。随访PUV患儿的目的包括:①促进肾功能恢复正常;②减少尿路感染;③减少肾脏瘢痕形成;④评估膀胱功能障碍的严重程度;⑤评估是否实施肾脏替代治疗和肾移植。推荐按照以下4个方面处理[21]。第一个方面,在后尿道瓣膜切开治疗后3个月、6个月、9个月、1年及此后每年随访1次,直到15岁。推荐检测项目为实验室检测肾功能、血常规、电解质、尿常规(中段尿),尿动力仪测定尿流率,B型超声检查评估膀胱残余尿量。第二个方面,后尿道瓣膜切开治疗后3个月,进行膀胱镜及VCUG检查。VCUG检查显示后尿道的形态是否正常为判断预后的重要因素。第三个方面,后尿道瓣膜切开治疗后1、3、5、10、13和15年复查肾小球滤过率;可采用99mTc-DMSA或99mTc-MAG3行分肾功能核素显像检查以评估肾功能。第四个方面,后尿道瓣膜切开治疗后仍存在VUR的患儿,则在1、3、5、10和15年分别进行为期1周的排尿日记和尿动力学检查。约15%~20%的PUV患儿可发展为ESRD,需考虑行肾移植治疗[11,46,47]。因VUR及膀胱内排尿压升高会损害移植的肾脏,推荐移植前评估膀胱功能[48]。而且肾移植后也应保持膀胱尿液引流通畅,建议进行CIC治疗或通过手术扩大膀胱容量,甚至尿流改道。综上所述,PUV是威胁患儿生命的泌尿系统先天畸形之一。在胎儿期行干预治疗存在较高的并发症发生率,且缺乏在行干预治疗后对疾病预后是有利的研究证据,建议仅在胎儿膀胱镜诊疗技术成熟的医疗机构实施临床研究。排尿不畅和经B型超声检查发现双侧肾盂和(或)输尿管积水以及膀胱扩大是新生儿PUV的临床表现,VCUG检查是诊断PUV的金标准。分肾功能核素显像检查是评估肾功能的重要方法。尿动力学检测可评估膀胱功能及治疗效果。若出生后病情稳定,膀胱镜检查及后尿道瓣膜切开是首选的治疗方式。即使尿路梗阻完全解除,仍有不少患儿存在膀胱功能障碍和VUR,部分患儿需要行CIC和抗胆碱药物治疗。如果长期随访发现患儿发展为ESRD,则考虑行肾移植治疗。所有患儿均需终生随访。参考文献[1]NasirAA,AmehEA,Abdur-RahmanLO,etal.Posteriorurethralvalve[J].WorldJPediatr,2011,7(3):205-216.DOI:10.1007/s12519-011-0289-1.[2]Heikkil?J,HolmbergC,Kyll?nenL,etal.Long-termriskofendstagerenaldiseaseinpatientswithposteriorurethralvalves[J].JUrol,2011,186(6):2392-2396.DOI:10.1016/j.juro.2011.07.109.[3]ReinbergY,deCastanoI,GonzalezR.Influenceofinitialtherapyonprogressionofrenalfailureandbodygrowthinchildrenwithposteriorurethralvalves[J].JUrol,1992,148(2):532-533.DOI:10.1016/S0022-5347(17)36645-4.[4]SmithGH,CanningDA,SchulmanSL,etal.Thelong-termoutcomeofposteriorurethralvalvestreatedwithprimaryvalveablationandobservation[J].JUrol,1996,155(5):1730-1734.DOI:10.1016/S0022-3468(96)90217-1.[5]CromieWJ,LeeK,HoudeK,etal.Implicationsofprenatalultrasoundscreeningintheincidenceofmajorgenitourinarymalformations[J].JUrol,2001,165(5):1677-1680.DOI:10.1016/S0022-5347(05)66391-4.[6]YoungHH,FrontzWA,BaldwinJC.Congenitalobstructionoftheposteriorurethra[J].JUrol,2002,167(1):265-267.DOI:10.1136/adc.26.126.162.[7]DewanPA.Antenataldiagnosisofposteriorurethralvalves[J].BrJUrol,1994,73(5):600-601.DOI:10.1111/j.1464-410x.1993.tb00734.x.[8]HolmdahlG,SillénU.Boyswithposteriorurethralvalves:outcomeconcerningrenalfunction,bladderfunctionandpaternityatages31to44years[J].JUrol,2005,174(3):1031-1034.DOI:10.1097/01.ju.0000170233.87210.4f.[9]YohannesP,HannaM.Currenttrendsinthemanagementofposteriorurethralvalvesinthepediatricpopulation[J].Urology,2002,60(6):947-953.DOI:10.1016/s0090-4295(02)01621-7.[10]MelekosMD,AsbachHW,GiannoulisS,etal.Aspectsconcerningposteriorurethralvalves[J].IntUrolNephrol,1989,21(1):57-62.DOI:10.1007/bf02549902.[11]莫志强,谢向辉,张潍平.后尿道瓣膜症对肾功能影响的研究进展[J].中华小儿外科杂志,2018,39(2):143-146.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2018.02.015.MoZQ,XieXH,ZhangWP.Researchprogressofimpactofposteriorurethralvalvesonrenalfunctions[J].ChinJPediatrSurg,2018,39(2):143-146.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2018.02.015.[12]ScottJE.Managementofcongenitalposteriorurethralvalves[J].BrJUrol,1985,57(1):71-77.DOI:10.1111/j.1464-410x.1985.tb08989.x.[13]etersCA,BolkierM,
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