中国科学技术大学附属第一医院

简称: 安徽省立医院
公立三甲综合医院

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疾病: 膝关节炎
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膝关节软骨缺损,骨关节炎,干细胞治疗走到哪一步了?万医生带你领略究竟膝关节长骨刺、软骨损坏、关节变形,疼痛肿胀无力,致畸致残是骨关节炎(OA)的可怕之处。再生治疗旨在修复和替换受损的细胞和组织。再生治疗里的干细胞治疗方法已经说了好多年了,但是在国内始终没有普及开来,那么目前干细胞治疗膝关节OA的研究进展究竟如何?技术到底成不成熟?效果到底好不好?安全性如何?实际上全世界已经做了不少研究了,本文万医生带各位了解一下。骨关节炎(OA)是一种常见的慢性疾病,是老年人主要的身体疼痛和残疾原因。目前已经成为世界上第四大残疾原因。OA通常影响膝盖、髋部、手部、脚部和脊柱。膝盖是最常受影响的部位,膝关节骨关节炎(KOA)占全球OA负担的近85%,OA的典型症候群包括慢性疼痛、僵硬、活动受限和关节压痛。女性性别、年龄、肥胖、遗传因素和氧化应激等多种风险因素增加了发展OA的机会。由于老龄化、肥胖以及受损关节数量的增加等综合因素,OA在当今变得更加普遍,预计有2.5亿人受到该病之苦。OA的特点是细胞外基质的退化导致关节软骨的丧失,炎症在软骨破坏中发挥着重要作用。对于膝关节骨关节炎的治疗,文献中报告了50多种药物、非药物和手术治疗方法。然而,目前治疗膝关节骨关节炎的最主流的,除了关节置换外,大部分治疗方法通常通过控制炎症,减缓关节软骨的破坏。目的在于减少疼痛,维持或改善关节功能,避免发生残疾和失能,而不是重生关节软骨。为了重生关节软骨,人们进行了各种努力,包括细胞治疗和组织工程。自体软骨细胞移植是研究最广泛的方法之一,目前临床结果比较正面。然而,自体软骨细胞移植具有固有的缺点,例如技术本身可能导致进一步软骨损伤和退化。该手术需要分为两阶段进行,即取材、培养和再植入。培养期间软骨细胞去分化可能导致变为纤维软骨而非透明软骨。自体软骨细胞移植只局限用于局部软骨缺损,对骨关节炎中出现的广泛软骨缺损无可奈何,这表明有必要寻找骨关节炎中软骨再生的不同方法。间充质干细胞(MSCs)也一直是软骨再生的新兴方案。与自体软骨细胞移植不同,MSCs用于人体关节软骨再生仍处于研究阶段。最近,一些学者报告了将MSCs直接注射到膝关节用于治疗骨关节炎中的局部缺陷或更广泛的软骨缺损的临床结果。如果直接将MSCs注射到关节腔中可以转化为临床实践,将带来很大的优势,因为它将避免手术及相关的副作用,例如软骨肥大和骨化、异种移植物引起的免疫反应和疾病传播。更重要的是,注射的简便性和便利性可以为老年患者提供更好的治疗机会,特别是对于伴有各种内科疾病、不适合做手术的患者。作为广泛分布在骨髓、骨膜、骨松质、脂肪垫组织、滑膜和其他一些组织中的多能细胞,间充质干细胞(MSCs)在促进软骨细胞再生和分化为软骨方面具有巨大潜力。MSCs最初是从骨髓中分离出来的,后来也从其他组织中分离出来,如脂肪组织、胎盘、脐带、脐带血、牙髓和羊膜液。MSCs具有自我更新和分化为软骨的能力,并具有抑制炎症和免疫调节能力。许多临床前和临床研究证实了MSCs作为OA治疗的一种新型治疗策略的潜力。目前主要的MSCs分为以下三类:1骨髓来源的MSCs(BM-MSCs)、2脂肪组织来源的MSCs(AD-MSCs)3脐带来源的MSCs(UC-MSCs)。不同来源的MSCs具有不同的特征,各自有其优点和缺点。就组织中MSCs的含量而言,脐带(UC-MSCs)最高,其次是脂肪(AD-MSCs)。就MSCs增殖能力而言,脐带来源的MSCs具有明显优势,其次是脂肪(AD-MSCs)和骨髓(BM-MSCs)。在免疫调节能力方面,脐带(UC-MSCs)、脂肪来源的MSCs(AD-MSCs)对比骨髓MSCs具有更强的免疫调节能力。此外,脐带MSCs分泌的细胞生长因子多于骨髓MSCs。不同来源干细胞的优缺点总结在下表中。MSCs具有促进软骨形成、血管化、抗炎和免疫调节的能力,是作为细胞再生疗法的理想特性。目前已经有大量体外和动物模型研究证实了MSCs促进软骨再生的潜力。近年来,研究并不仅限于动物模型。一些临床试验已经证明了来自骨髓、脂肪组织和脐带血的MSCs在治疗骨关节炎方面具有潜在的疗效。由于其简单易得性、快速的细胞增殖、长期维持分化能力和减少免疫排斥的特点,骨髓来源的MSCs是治疗性MSCs最广泛使用的来源。20多年前,Wakitani等进行了第一项关于应用BM-MSCs移植治疗关节软骨缺损的临床研究。该试验招募了24名患有膝关节骨关节炎的患者,他们接受了高胫骨截骨手术,其中一半接受了自体BM-MSC移植,另一半为对照组。移植后42周,样本组织的几乎所有区域均观察到异染色,部分观察到透明软骨样组织。关节镜和组织学分级评分在细胞移植组中优于无细胞对照组,表明BM-MSC移植对治疗骨关节炎是合适的。Wong等进行的一项为期2年的自体BM-MSC移植临床试验纳入了56名接受高胫骨截骨和微裂的单膝骨关节炎患者。细胞接受组的Tegner、Lysholm、IKDC和MOCART评分更好,表明自体BM-MSC移植对骨关节炎治疗是有效的。Vangsness等进行的试验中,纳入了55名接受了部分内侧半月板切除的患者,分别在治疗组接受两个不同剂量的同种异体BM-MSCs。经过2年的随访,未发现临床不良反应,细胞接受组的半月板体积增加,根据视觉模拟评分(VAS)评估,疼痛显著减轻。Lamo-Espinosa等进行的一项多中心随机的I/II期临床试验证明了两个不同剂量的BM-MSC移植与透明质酸(HA)相比在30名膝关节骨关节炎患者中的长期效果。经过4年的随访,细胞接受组,尤其是高剂量组,VAS和WOMAC评分更好,表明BM-MSCs在长期的临床和功能改善中具有治疗潜力。Davatchi等进行的一项为期5年的自体BM-MSC移植的长期试验在4名中度至重度膝关节骨关节炎患者中显示了类似的结果。治疗后6个月,步行时间、上楼梯表现、肿胀疼痛、髌骨摩擦感、屈曲挛缩和VAS等所有参数均得到改善,5年后虽有下降,但仍然优于基线水平。由于其比BM-MSCs更大的增殖和分化潜力,脂肪来源的MSCs是治疗性MSCs的另一个具有吸引力的细胞来源。近年来的几项临床试验已经证明了AD-MSCs在治疗中的有效性。Pers等在一项I期剂量递增试验中,18名症状明显且病情严重的膝关节骨关节炎患者接受了自体AD-MSCs的三个剂量:低剂量(2×106细胞)、中剂量(10×106细胞)和高剂量(50×106细胞)。六个月的随访显示没有临床不良反应,接受低剂量AD-MSCs治疗的患者经历了明显的疼痛缓解和功能改善。这项研究表明了AD-MSCs在膝关节骨关节炎治疗中的安全性、耐受性和初步有效性;然而,需要进行更大规模、更严格的长期试验以进一步评估其效果。Koh等进行的临床试验旨在评估18至50岁之间的80名中度至重度膝关节骨关节炎患者中AD-MSCs联合微裂和单纯微裂治疗的疗效。经过24个月的随访,接受AD-MSCs治疗的组显示出更好的组织修复信号强度和KOOS疼痛和症状亚分数,但在其他亚分数(如日常生活活动、运动和娱乐以及生活质量)方面没有显著差异,表明AD-MSCs在组织修复和缓解疼痛方面具有潜力Lee等近年来进行了一项IIb期随机、安慰剂对照的AD-MSCs治疗膝关节骨关节炎的临床试验,纳入了24名患者。六个月的随访结果显示,接受AD-MSCs治疗的组具有更好的安全性、增加的WOMAC评分、功能改善和疼痛减轻,表明AD-MSCs在治疗中的潜力。Chris等对OA患者进行关节腔内注射BM-MSCs的临床试验中,使用关节镜检和磁共振的方法证实了在光秃秃的只剩骨头的关节表面出现了软骨再生。自体脂肪组织源MSCs(ADMSCs)注射前后6个月的关节镜检查显示了与临床和放射学结果一致的发现。在肉眼下,再生软骨在内侧股骨和胫骨髁的ICRS3级最严重退变区域形成,而在外侧区和髌骨的退变较轻的区域几乎看不到。再生软骨呈光泽的白色,表面光滑。用探针触摸时,在内侧股骨髁上感觉坚固,就像健康的关节软骨一样,而在内侧胫骨髁上感觉较不坚固。未发现游离体、肥大或异常钙化。用已校准的探针测量的软骨缺损大小显示:在高剂量组中,内侧股骨髁的软骨缺损从1,225.7±282.8mm2减少到837.8±278.9mm2(减少32%;p=.003),而内侧胫骨髁的软骨缺损从352.3±77.6mm2减少到126.3±43.8mm2(减少64%;p=.008)。总的来说,将1.0×108个自体脂肪组织源MSCs(ADMSCs)注射到骨关节炎膝关节中,能够改善膝关节的功能和疼痛,且没有引起不良事件。影像学、关节镜和组织学测量一致显示,通过透明样关节软骨的再生,关节软骨缺损面积显著减少。UC-MSCs相对于BM-MSCs具有更高的增殖能力、活跃的分化能力和卓越的免疫调节能力,UC-MSCs是一种新的干细胞疗法的来源。Wang等对36名中度或重度膝关节骨关节炎患者进行了为期6个月的UC-MSC移植的安全性和有效性研究。结果显示,与对照组相比,细胞治疗组的Lysholm、WOMAC和SF-36评分更好。在注射后,细胞治疗组在疼痛和肿胀方面表现出更高的发生率,但在随访期间未发现膝关节疼痛的复发,表明UC-MSCs在关节改善中具有治疗潜力。Liu等进行的一项临床试验也获得了类似的结果,其中3名膝关节骨关节炎患者通过关节内注射接受了5-7×107UC-MSCs。经过3个月的随访,这3名患者表现出疼痛缓解和日常活动能力恢复。最近,Pak在膝关节骨关节炎患者中进行了一个脐带血来源的间充质干细胞(UCB-MSC)应用的临床试验,患者患有全层软骨缺陷。对接受UCB-MSC治疗的64名患者进行的术后1年的二次关节镜手术回顾显示,与基线相比,IKDC、WOMAC、VAS和OAS评分均有所改善,表明UCB-MSCs在缓解疼痛和改善功能方面具有治疗选择的潜力。Jose等应用UCB-MSC治疗膝关节骨关节炎,设计了和玻璃酸钠进行对照的随机临床试验中证实,多次MSCs注射优于单次MSC注射和单纯玻璃酸钠注射。到目前为止,已有多项临床试验证明了BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs在治疗骨关节炎中的安全性和潜在疗效。然而,我们必须承认,一些试验的样本量有限,缺乏严格的对照和相对较短的随访时间。需要进行更大规模、更严格的对照、更谨慎的处理和长期随访的临床试验以进行进一步的评估。1.WakitaniS,ImotoK,YamamotoT,SaitoM,MurataN,YonedaM.Humanautologouscultureexpandedbonemarrowmesenchymalcelltransplantationforrepairofcartilagedefectsinosteoarthriticknees.OsteoarthritisCartilage.2002;10:199–206.2.WongKL,LeeKB,TaiBC,LawP,LeeEH,HuiJH.Injectableculturedbonemarrow-derivedmesenchymalstemcellsinvaruskneeswithcartilagedefectsundergoinghightibialosteotomy:aprospective,randomizedcontrolledclinicaltrialwith2years’follow-up.Arthroscopy.2013;29:2020–2028.3.VangsnessCTJr,FarrJ2nd,BoydJ,DellaeroDT,MillsCR,LeRoux-WilliamsM.Adulthumanmesenchymalstemcellsdeliveredviaintra-articularinjectiontothekneefollowingpartialmedialmeniscectomy:arandomized,double-blind,controlledstudy.JBoneJointSurgAm.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