广西壮族自治区人民医院

公立三甲综合医院

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疾病: 新生儿脐疝
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牛德福

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Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)一、概述Beckwith-Wiedemann综合征(BWS),又称脐膨出-巨舌-巨体综合征(AMMS),也称EMG综合征,是先天性脐膨出的特殊类型。BWS是最常见的过度生长和癌症易感性疾病,是由15号染色体上11p15的畸变导致的相关特异性体征,包括出生体重超过平均水平、出生后生长增加、大舌头、某些器官肿大和腹壁缺损、新生儿低血糖,或导致持续的低血糖、面部异常、身体一侧过度生长导致不对称;某些儿童期癌症的风险增加,最常见的是威尔姆斯瘤(肾肿瘤)和肝癌。BWS综合征大约80%的患者是随机发生的;家族性传播发生率约5%-10%,大约14%的BWS患者病因不明。BWS涉及的基因有CDKNIC、1GF2、H19、IGF2、ICR1和KCNQ10T1等,定位于11号染色体11p15区域。在大多数情况下,BWS是由这些基因的基因组印记问题引起的;CDKN1C基因突变,以及11号染色体发生易位、缺失、重复都可能导致BWS。二、临床表现WS分为典型BWS、非典型BWS和孤立型横向过度生长。明显身体特征是典型的BWS;较少分离特征(例如新生儿高胰岛素血症或胚胎肿瘤)是“非典型”BWS;其余的是孤立型横向过度生长的BWS。1.一般表现?轻到中度的智力低下,也可能正常。2.生长情况?体格高大,肌发达,皮下组织厚,骨成熟加快,骨干的过度摩擦可导致干骺端发炎。肱骨远端成骨减少。3.颅面部巨舌;眼突出,眼下部相对发育不良;毛细血管痣;前额和眼脸向中部靠拢,额侧有脊;卤门大;枕部突出;牙咬合错位,伴下颌前突和上颌发育不良;外耳出现异常的线状裂隙,耳轮的后缘有压痕。4.过度生长和发育不良?双肾较大,肾髓质发育不良。胰过度增生,胰岛过多;胎儿肾上腺皮质巨细胞是一显著的特征;生殖腺的间质细胞过度增生;脑垂体两染细胞过度增生。5.其他?新生儿红细胞增多症,胎儿早起低血糖症(约占1/3到1/2);脐膨出和其他的脐部异常;直肠扩张;后膈部向腹部突出;隐睾;心肥大等心血管异常。6.偶发异常?肝大;轻度的小头畸形;偏身肥大;肾上腺癌:Wilms瘤(肾母细胞瘤);成性腺细胞瘤;阴蒂增大;大卵巢、子宫和膀胱肥大增生、双角子宫、尿道下裂;免疫缺陷;心错构瘤,局灶性的心肌病及高钙尿症。7.羊水过多?伴有相对高发的早熟,利于产前诊断。三、病因学大多病例散发,有10%-15%的病例为常染色体显性遗传伴有母系传递的倾向。该综合征是由于定位于11p15区部分基因异常引起的,该区是基因组内的一个高度保守区。遗传和遗传外因素均起一定作用。位于11p15上的基因形成两个独立控制的印记区域。1.区域1?包含来源于父系的胰岛囊样生长因子(1GF2)和其他胰岛素样生长因子基因和转录子。增加胰岛素样生长因子表达的机制有母源获得的11p15染色体的易位和转化,父源11p15染色体的复制,父亲的单亲二倍体(占BWS综合征的20%)以及印记的异常,均可导致BWS综合征。2.区域2?包含几个印记基因:(1)CDKNIC基因?定位于11p15.4区域,该基因是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。10%的散发病例有此基因的突变,40%的显性遗传病例有此突变引起。(2)KCNOIOT1基因(LIT1)?是定位于11p15.5区域的一个父源印记基因,属于非编码RNA,是印记控制区,调节区域2的其他基因的表达。KCNOIOT1表达量的改变,是巨舌、巨体及其脐疝的主要原因。LIT1的印记丢失,是40%-50%的BWS综合征的原因。四、诊断1.产前检测BWS超声成像可以评估正在发育的胎儿的器官大小和整体大小,并可能揭示疑似BWS的其他发现。B超检测到的特征有胎儿羊水过多、胎盘增大、食管膨出、腹围增大、肾肥大、巨眼及其他异常。最常见是卵巢膨出,如果怀疑有BWS,可以进行产前检查。2.基因检查?寻找BWS关键区域的变化,包括DNA甲基化检测(11p15甲基化分析)、印迹控制区域拷贝数(11p15拷贝数分析)检查。用CMA检测该区域是否有缺失或重复。如果前面测试正常,则检测CDKN1C基因是否异常。对于基于甲基化分析确定有UPD(单亲二体)的患者,建议对所有染色体进行其他检查,可采用CMA检测UPD区域的范围。3.测试多个组织?可增加发现BWS原因的可能性,例如,对血液测试的阴性结果不一定排除诊断,因为引起BWS的大多数遗传和表观遗传变化,并不是存在于每个细胞中(细胞嵌合)。对多个组织的检测,可将分子诊断率从70%提高到82%。4.出生后临床评估?特征性体征发现(体重和身长增加、肌无力、腹壁缺损)以及BWS关键区域的基因检测。五、治疗目前无法治愈BWS,以对症状治疗为主。