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血小板减少都是可怕的血液病？发现血小板减少怎么办？
临床上常常遇到血小板减少的病人，有些人非常紧张，惶恐得感觉大祸临头有灭顶之灾；但也有遇到血小板很低的患者，自己完全不当回事，还要去干这干那，倒是把医生急得不轻。如果发现血小板减少，我们到底应该怎么办呢？发现血小板减少时，首先不要惊慌，因为血常规显示血小板减少并不意味着一定就是那些可怕的血液病；甚至有时候您手里的化验结果可能并不准确——临床上还存在假性血小板减少的可能；假性血小板减少症是指血液样本中血小板计数错误地显示低于实际水平，但实际上患者体内的血小板数量是正常的，包括采血技术不当、EDTA导致的假性血小板减少等，可以通过改善采血技术、改用其他抗凝剂如枸橼酸钠或肝素进行重新化验。在咱们长征医院检验科或者血液科检查室遇到血小板明显减少的患者，都会常规做一个血涂片验证核实；但偶而也遇到少数单位直接报了血小板减少的结果甚至请血液专科医生急会诊、最后发现是个假性血小板减少的情况。很多患者的血小板减少是药物引起的。最容易理解的是抗肿瘤药物：化疗药物是导致血小板减少的最常见原因之一，这些药物可能通过直接抑制骨髓中的巨核细胞，影响血小板的生成；其他除了传统的化疗药物（细胞毒药物），抗肿瘤靶向药、免疫药如PD-1单抗也可能出现诱发血小板减少的可能。某些抗生素，如利福平、利奈唑胺等也与血小板减少有较强的相关性。这些药物可能通过抑制造血干细胞向血小板分化的过程，或者通过免疫介导的机制导致血小板减少。肝素是一种常见的抗凝药物，它可以通过与血小板因子4结合形成新的抗原，引发免疫反应，导致血小板减少，肝素诱发的血小板减少有时还会合并血栓形成。抗癫痫药物如卡马西平、抗血小板药物如替罗非班、抗甲亢药物（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等）、解热镇痛药对乙酰氨基酚、一些磺胺类药剂等，它们也可能与血小板减少有关。还有一些病毒甚至疫苗引起的；这个时候要想一想自己近期是否打过疫苗，或者近期有没有感冒发热等因素。这个咱们在武汉抗疫期间就遇到不少，后面也遇到过与打疫苗相关的血小板减少的患者。也有一些患者原来是存在风湿免疫病的，风湿免疫病活动也会继发血细胞包括血小板减少。很多年前刚刚到临床的时候，接诊过一位30多岁的女性，血小板只有1万多(10×109/L)，被科主任提问考虑都有哪些可能因素引起，当时居然对患者全部脱落的牙齿视而不见，还是经过主任的提醒才想起来，原来是一个干燥综合征（都出现“猖獗性龋齿”了还没有注意到）继发了EVANS综合征（免疫性溶血性贫血+血小板减少），用了激素丙球果然恢复了正常的指标。另外，以前咱们还是一个肝炎大国，很多人存在肝硬化脾大脾脏功能亢进，这部分患者往往也存在血小板减少的情况。好在经过这些年从小婴儿就开始的乙肝疫苗的注射，肝炎肝硬化的患者显著减少了。也遇到过血小板减少合并大细胞贫血的，这些患者不但血小板减少，往往合并血红蛋白和白细胞减少，红细胞的平均体积（MCV）一般＞110fl，让患者伸出舌头看看，很多患者舌头光滑无苔（“镜面舌”）、肥厚绛红（“酱牛肉舌”）；问问病史和饮食习惯，要么有全胃切除史、慢性胃炎史（胃壁细胞分泌的内因子缺乏、影响B12吸收），要么就是长期不吃肉（B12摄入少）、酗酒（B12吸收少），或者不吃新鲜蔬菜（（叶酸摄入少））；有的人还皮肤巩膜发黄，查血有胆红素升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高；有的人还存在神经麻木的情况。多数人看上去都是一副得了大病的样子，甚至遇到好几个患者曾经给我说：已经做好命运最后宣判的准备啦，其实这些患者很快明确了诊断，并且经过有效治疗都恢复得很好！对了，还有生理性的血小板减少症。最典型的莫过于妊娠期由于血容量增加所致的相对性血液稀释、血小板破坏加速等原因造成的妊娠相关血小板减少症，这个时候血小板计数会轻度下降（降低约10%），如果经过医生检查没有其他病理因素、临床没有特殊不适表现的话，也完全不需要太过紧张。所以，虽然确实很多血小板减少可能由各类血液病、甚至是恶性血液病引起，譬如原发性免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血（AA）、白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、淋巴瘤、骨髓瘤等等引起，但也不总是如此。对于医生来说，仔细询问病史查体有助于做出正确的诊断；而对于咱们患者而言，一方面要及时就医，另一方面也不要过度焦虑紧张。保持镇静、及时就医、对症处理（譬如合并鼻腔出血，予以压迫止血）、避免风险（在明确病因开始治疗之前，应尽量避免可能导致出血的行为，如剧烈运动、使用可能导致出血的药物阿司匹林等、避免采用酒精擦身退热等）是在这一时刻的四个基本原则。敲黑板！敲黑板！敲黑板！突降血小板，个人建议有五点：1、发现血小板减少要保持镇静，但也一定要找医生看；要遵照医嘱执行。2、如果是首次发现血小板减少，数值低于70-60×109/L以下；建议当天就要看医生，最好是血液专科医生，注意是要面诊，不是电话咨询；不要因为任何因素（包括：懒人凡事喜欢拖、讳疾忌医心理、怕花时间怕花钱、怕拖累家人）拖到第二天；（当天和面诊是关键词！）3、如果是血小板低于30-20×109/L；必须当天看医生，完全遵照医生建议执行，除外上述建议外，特别提醒要注意安全。4、如果是血小板低于15-10×109/L；建议立即和家人电话联系，特别注意安全，到就近医院住院或留观。5、不论何种程度的血小板减少，如果合并有皮肤瘀斑、紫癜或者齿龈反复出血等情况，还是建议赶紧去医院看下比较放心。范晓强医生的科普号
化疗导致血小板减少的治疗???乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，全球年新发乳腺癌超过200万例，期中中国年新发乳腺超过40万，占全球18.4%。化疗是恶性肿瘤全身治疗的重要手段，通过化疗药物杀伤癌细胞，可以减少肿瘤复发转移甚至治愈肿瘤。大多数化疗药物非选择性地杀伤肿瘤细胞,是把双刃剑，“杀敌一千自损八百”，杀伤肿瘤细胞同事杀伤骨髓造血干细胞,导致外周血白细胞、红细胞和血小板减少。???血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质。巨核细胞虽然在骨髓的造血细胞中为数最少，仅占骨髓有核细胞总数的0.05%，但其产生的血小板却对机体的止血功能极为重要。血小板通常从化疗第7天开始逐渐降低，10天左右可降到最低，2-3周后才可逐渐回升当骨髓抑制引起的外周血血小板(PLT）数量＜100×109/L时，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT），一项关于成年人实体肿瘤发生CIT的回顾性研究结果显示，约五分之一的病人会发生CIT，其中含顺铂、卡铂、吉西他滨的化疗方案最容易引起发生CIT。CIT导致8.2％的化疗患者发生化疗延迟，平均延迟时间达17天，化疗造成被动减少药物剂量，影响了化疗疗效。CIT本身会导致凝血功能障碍，甚至内脏自发性出血，且出血不易控制，是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一。CIT分级1级????????????????75×109/L≤PLT＜100×109/L2级????????????????50×109/L≤PLT＜75×109/L3级????????????????25×109/L≤PLT＜50×109/L4级????????????????PLT＜25×109/L5级????????????????死亡CIT出血的高风险因素：1.?既往有出血史；2.?化疗前PLT＜75×109/L；3.?接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等药物的化疗；4.?肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；5.?ECOG体能状态评分≥2分；6.?既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗。CIT处理流程CIT治疗CIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子。????输注血小板为治疗重度血小板减少症最快、最有效的治疗方法,能够有效降低大出血的发生风险和死亡率。输注的血小板消耗迅速,维持期短。输注血制品还可能增加血液传播感染性疾病的风险,如艾滋病、乙型肝炎及丙型肝炎等。输注血小板还可能发生一些并发症,如产生血小板抗体造成无效输注或输注后免疫反应。???促血小板生长因子包括rhIL-11、重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂（TPO-RA）：艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕等。目前，只有rhIL-11和rhTPO获得了中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗CIT，且rhIL-11也获得美国FDA的批准用于治疗CIT。???rhIL-11和rhTPO治疗肿瘤患者CIT时，两药的临床疗效相近，包括起效时间、血小板的恢复时间和恢复程度、血小板输注量以及不良反应发生率等。IL-11和TPO均作用于血小板生成的全过程，但是两者在巨核细胞表面的结合位点不同，IL-11为IL-11Rα,TPO为Mpl受体。???rhIL-11推荐剂量为50μg/kg，皮下注射，每天1次，连用7～14天，直至PLT≥100×109/L，或至血小板绝对值较基线提高50×109/L时停药。在下一个周期化疗开始前2天和化疗中，不宜应用rhIL-11。???尽管rhIL-11升高血小板计数的效果显著，但是由于rhIL-11属于炎症因子范畴，易引起全身不良反应，包括乏力、发热、水肿、短暂贫血和结膜充血等。同时，rhIL-11对心脏和肾脏也有一定的损害，可造成心动过速、血管扩张、房颤、房扑和体液潴留等，还可累及消化系统、神经系统和呼吸系统，造成过敏反应。上述不良反应均使rhIL-11在临床上的应用受到了一定程度的限制。????rhTPO推荐300U/kg每日1次，皮下注射，有效者行个体化维持。治疗14d仍未起效的患者，应停药。相较于rhIL-11,rhTPO的不良反应发生率较低且严重程度较轻，患者均可耐受。????rhTPO-RA：目前已在中国上市的TPO-RA包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕。艾曲泊帕：25~50mg每日1次，空腹顿服。1~2周无效者加量至50mg每日1次。最大剂量75mg每日1次。如出血症状较重，可以50mg/d起始，进行个体化药物调整，维持PLT≥50×109/L。最大剂量应用2~4周无效者停药。海曲泊帕：2.5~5mg每日1次，空腹顿服。最大剂量7.5mg每日1次。应用2~4周无效者停药。阿伐曲泊帕：目前正在我国开展治疗慢性ITP的多中心Ⅲ期随机对照临床研究。起始剂量20mg每日1次，与餐同服，2周无效者加量至40mg/d，服用2~4周无效停药。崔海东医生的科普号
促血小板生成药物使用时的常见临床疑问1.口服小分子非肽类TPO-RA和rhTPO作用机制有无差别？目前国内上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱，对AKT通路没有刺激作用。而rhTPO与TPO受体胞外段结合引起其构象改变，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信号通路，刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟，促进血小板生成。2.口服小分子非肽类TPO-RA的作用仅仅局限于升血小板吗？艾曲泊帕、海曲泊帕还具有铁螯合作用，可减少铁过载，有助于改善器官及骨髓功能，但也要警惕长期服用也有导致铁缺乏的可能。TPO-RA开可以通过与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，促进造血干细胞增殖分化及多能造血祖细胞扩增；有研究TPO-RA兼有免疫调节、诱导免疫耐受的作用。3.注射用罗普司亭和口服TPO-RA有啥区别？罗普司亭是小分子拟肽类TPO-RA，已在美、欧、日等多个国家地区上市，用于治疗ITP、SAA等。国内的仿药也已经上市。4.口服小分子非肽类TPO-RA是餐前还是餐后服用最合适？艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量，影响疗效，因此需与食物或其他药品至少间隔2h以上（空腹给药）。阿伐曲泊帕分子结构中不含金属离子螯合基团，不受饮食限制，可与餐同服，即便肝功能损害及轻中度肾功能损害患者，也无需调整剂量或者担心对疗效的影响，这是阿法曲波帕的优势，三者疗效谁强谁弱还缺乏头对头随机对照临床研究证实。5.使用升血小板药物治疗ITP多长时间有效？约1~2周起效，有效率达60%以上，常常需进行个体化维持治疗，这是因为引起血小板的原因大多比较复杂，至少包括了免疫破坏和生成减少两种主要因素，部分患者可能存在暂时没有暴露出来深层次的原因，如自身免疫性疾病、骨髓衰竭性疾病、或者是遗传因素。6.rhTPO或者TPO-RA这些升血小板药物有哪些值得关注的副作用？a)使用TPO-RA时，一定要重视动、静脉血栓事件的发生，尤其是有血栓/栓塞风险因素的患者为高发人群，使用前有必要进行血栓/栓塞的风险评估。使用TPO-RA治疗目的不是一定要使血小板计数达到正常水平，而是因人而异，达到个体相应的安全水平即可，如部分老年患者达到50×109/L就可以使患者获得很好的生活质量。b)艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应是肝毒性，剂量调整期间建议肝功能要每2周检测1次，达到稳定剂量后，每月检测1次，肝功能损害的患者慎用。c)艾曲泊帕及海曲泊帕治疗还要注意白内障的监测。d)部分ITP患者在应用TPO-RA治疗期间出现骨髓网状纤维增生（MF-1级），骨髓纤维化与所应用TPO-RA的种类、剂量和疗程无关，绝大多数患者停用TPO-RA后骨髓纤维化可逆转，在启动TPO-RA治疗前，如果骨髓活检显示＞MF-2级或胶原纤维增生，不推荐应用TPO-RA治疗。如MF-3级或胶原纤维增生，需停用TPO-RA。e)使用注射rhTPO或罗普司亭还要警惕药物中和抗体，虽然发生率极低，但也存在导致血小板反应丢失风险。7.升血小板药物剂量调整中的注意事项有哪些？因人而异，强调遵循个体化原则，每次调整剂量后，需观察2周，评估后再考虑是否继续调整剂量，当然血常规检测也要注意灵活，存在出血时，或者需要创伤性检查时随时评估。减量时建议首先降低剂量，再延长给药间隔，稳妥起见，在剂量调整期间，需密切监测血小板计数。治疗ITP时，若足剂量应用2周无效，应考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物；治疗SAA、较低危MDS、CIT时；若足剂量应用2~3个月无效，考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物。当然，更换药物的同时，要进一步查找引起血小板减少的原因，不要被一元论的传统思维模式拘束！8.血小板减少患者服药过程中网络咨询如何得到更佳的指导？初次问诊一定要简要复述一下病史：如患病时长，有没有其他疾病，出血情况怎么样？已经做了哪些检查等，尽可能详细一些，便于医生迅速掌握病情，即使是线下刚看过门诊的患者，也建议重复叙述一遍，因为医生面临的患者不止以为哟。反复核对是正确指导用药的大前提。由于血小板减少原因复杂，药物调整也因人而异，因此，建议每次文章列一个表格，手工画一个也是可以的哟。内容主要包括时间，血小板计数，最好从第一次就诊开始，用药情况，主要是激素、促进血小板生成的药物，其他辅助用药等。参考文献：促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液学杂志.2023.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.002声明：血小板减少原因十分复杂，本科普文章仅仅作为参考，但不能以任何方式取代专业的医疗指导。建议一定要线下就诊，尤其是病情危重时！如对本科普内容有异议，请留言指正！如果内容涉及到侵权，也请留言联系我们！李登举医生的科普号