山东中医药大学附属医院

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致命性药疹——卡马西平诱发的SJS/TEN前言:关于这个话题,想写很久了,却迟迟没有完成。去年下半年,有好几个患者服用卡马西平后出现药疹,有的轻,有的重,所幸发现得早,早早处理,患者很快就完全恢复了。昨天会诊了一个病人,经过仔细询问病史,也是考虑止痛药物所致重症药疹,病人很重,全身多器官功能受损,曾命悬一线,特地120救护车从福建送到上海来救治,这么严重的病情,如果能早发现,早处理,那患者也就不用吃这么多苦头了,预后也会大有不同。因此,乘今天,也就是2024年新年第一天值班的机会,赶紧完成多年前一直拖欠的这件事情。皮肤受累的药物不良反应俗称“药疹”,亦称“药物性皮炎”,指药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症性皮损。大多数药疹是一个良性病程,然而有2%的药疹却是严重而致命的,可累及机体的其它系统,称为“重症药疹”(severecutaneousadversereactions,SCARs)。SCARs主要包括以下3种类型:Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)、急性泛发性发疹性脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis,AGEP)。Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)(简称SJS/TEN)是以表皮剥脱和黏膜损害为特征的可危及生命的严重皮肤不良反应(Severecutaneousadversereactions,SCARs)。1922年,由Stevens和Johnson对本病进行了详细描述。SJS和TEN是同一疾病谱的不同致病阶段,根据其所累及皮肤粘膜面积分类:表皮剥脱面积<10%时被定义为SJS,表皮剥脱面积在10%-30%时定义为SJS/TEN并存,表皮剥脱面积≥30%时被定于为TEN。SJS和TEN通常发生在治疗的早期,治疗后几天或几周后都有可能出现,也可能延迟至治疗数月后,通常发生在药物暴露后的4-28天。SJS临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱,主要累及躯干,可出现黏膜和生殖器溃疡。皮损的类型及受累情况差异较大,早期皮损多初发于躯干上部、四肢近端和面部,为靶型或紫癜样表现,逐渐扩散至躯干和四肢远端,严重者可出现水疱、大疱甚至大面积融合成片的表皮松解。大面积表皮松解可导致真皮外露形成大片糜烂、渗出,易导致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜损伤是SJS/TEN的临床特征之一,可出现黏膜侵蚀、糜烂和出血。可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。临床上,SJS/TEN需与表现为皮肤或黏膜水疱、溃疡的疾病相鉴别。有报道显示SJS/TEN发病率较低(1.58-2.26例/百万人),但其死亡率较高(SJS:4.8%;TEN:14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由药物导致,感染、自身免疫性疾病、放射线治疗和恶性肿瘤等也可诱发。发病机制为细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化参与的皮肤免疫反应。SJS病理显示为角质形成细胞凋亡,真皮淋巴细胞浸润和表皮分离。TEN病理表现为界面皮炎,真表皮交界处T淋巴细胞浸润和角质形成细胞凋亡以及表皮坏死伴少量T淋巴细胞浸润。最常见的致敏药物包括抗癫痫药、抗生素、非甾体类抗炎药和别嘌醇等,有报道PD-1也可能诱发本病。常见的致敏危险因素:抗癫痫药:卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、拉莫三嗪;抗生素:复方新诺明大牛股磺胺类药物、青霉素类、头孢菌素类;非甾体抗炎药:对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛;其他药物:别嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中药、减肥药;感染:支原体肺炎、单纯疱疹病毒或腺病毒感染卡马西平是神经内科常用于治疗癫痫、三叉神经痛和中枢神经系统脱髓鞘病变痛性痉挛等的药物,是我们神经内科的“神”药之一,但因其副作用而常不作为一线首选。卡马西平引起的可能具有已知剂量或浓度依赖性的不良反应包括头晕、共济失调和眼球震颤,其他不良反应,如再生障碍性贫血、低钠血症、白细胞减少、骨质疏松症、肝损伤和超敏反应(如MPE、DRESS、SJS/TEN)具有复杂的剂量反应关系,难以描述明确的线性剂量反应关系。奥卡西平是卡马西平的衍生物,安全性、耐受性更佳,但卡马西平价格便宜,更容易买到,且效果较奥卡西平更强,临床应用仍较广泛。卡马西平是亚洲人中引起药物性SJS/TEN最常见的药物,占病例的25%至33%,在白种人中占5%至6%。有研究显示人白细胞抗原(HLA)基因与SJS/TEN等重症药物不良反应的发生风险有关:HLA-B1502—卡马西平;HLA-A3101—奥卡西平;HLA-B5801—别嘌呤醇;HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的汉族,在白种人只有1-2%。但将SJS/TEN与HLA-B1502等位基因联系起来的证据非常有限,另在临床使用中发现,患者用药的方法,尤其加量方法可能对SJS/TEN的发生有关系,因此在临床中并没有强行对使用卡马西平的病人进行HLAB1502基因检测,而是告知患者用药过程中缓慢加量,并注意监测药物副作用,尤其是观察有无皮疹、皮肤发痒等症状,如果出现,则立刻停药,并及时到医院就诊,如皮损严重,需要到皮肤科专科就诊。我们在临床也会遇到有的患者因停用卡马西平后痛性痉挛无法忍受,自行加药后皮疹再增加的。处理:SJS/TEN是由遗传、环境、免疫等多种因素参与的一种全身性的危重症疾病,如何行之有效的治疗目前仍存在着各种异议。初步确定诱发SJS/TEN的药物并尽快停止服用是控制病情发展的重要因素。越早停用诱发药物,预后越好。注意创面局部处理,重症患者加强补液和营养、对症、支持以及防治感染等综合治疗。参考文献:Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识部分资料来源于网络