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单纯抗线粒体抗体AMA阳性要治疗吗?抗线粒体抗体(AMA)是原发性胆汁性胆管炎(PBC)的标志性自身抗体,95%的PBC患者血清中检测到AMA阳性。一般认为满足下列三项标准的至少两项可诊断PBC:(1)胆汁淤积生化学证据(ALP升高),且影像学排除肝外胆管阻塞;(2)AMA阳性或其他PBC特异性ANA如抗sp100或抗gp210阳性;(3)肝脏组织学表现为小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。然而,随着近年来AMA检测的普及,临床常可见到AMA阳性但ALP正常的患者。对于这部分患者是否需要治疗,目前还未有定论。以下是近年来国内外相关研究成果,对于指导AMA阳性但ALP正常人群诊疗或许能提供一些帮助和指导:2017年,法国一项多中心前瞻性研究对229例AMA阳性但ALP正常人群进行了长达7年随访研究,发现AMA阳性但ALP正常的发生率为16.1/10万。在这些AMA阳性但ALP正常(且无肝硬化表现)的人群中,5年中约1/6的人发展为PBC(符合PBC生化标准),提示AMA阳性但ALP正常可能处于PBC临床前期1。上海交通大学附属仁济医院马雄教授团队对2012年1月至2018年1月期间门诊AMA阳性但ALP水平正常的169名患者进行了系统分析,这些患者中87.6%为女性,平均年龄46岁,AMA滴度中位数为1:320,53.3%的患者伴有血清IgM升高。其中67例进行了肝活检,55人(82.1%)有不同程度的胆管炎表现,结合病理可以诊断为PBC2。瑞士PBC研究小组纳入30例AMA阳性ALP水平正常患者,肝穿病理发现24例(80%)患者具有程度不等的胆管损伤表现,可以诊断为PBC。22例接受熊去氧胆酸治疗的患者中,14例在治疗前谷氨酰转肽酶GGT水平升高(治疗前平均为1.46×ULN),经过治疗后明显降低(治疗后平均为0.43×ULN)3。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队的一项研究纳入115例AMA阳性但ALP正常的患者,77例(67%)经肝穿刺病理可确诊为PBC,血清IgM>0.773×ULN和年龄>42岁为诊断PBC的独立风险因素,与肝活检诊断PBC直接相关4。综上所述,可以认为AMA阳性ALP水平正常的患者中有很大一部分患有PBC,ALP正常并不能排除胆管损伤的存在,血清IgM、GGT水平作为生物标志物在此类患者中具有潜在作用价值,可以辅助治疗决策。总结:对AMA阳性ALP正常的患者可以结合其他检查(IgM升高、AMA滴度高或GGT增高等)综合评估病情,选择进行肝活检术以明确有无PBC。部分对于肝穿有顾虑的患者,如合并上述高危因素,也可考虑加用熊去氧胆酸经验性治疗,更好的预防疾病进展。
免疫球蛋白M(IgM)与PBC原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进展性自身免疫性肝病,血液化验常有碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)异常升高,PBC自身抗体(AMA、抗gp210抗体、抗sp100抗体)阳性和血清免疫球蛋白M(IgM)水平升高等表现。血IgM增高是PBC的特征性表现。PBC患者为什么会出现IgM增高?马雄教授团队的综述论文指出PBC患者IgM增高可能涉及以下几种机制1:1.PBC的主要自身抗原是线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(PDC-E2)。PBC患者外周血中分泌抗丙酮酸脱氢酶抗体的B细胞比例增加,B细胞分泌IgM增加;2.PBC患者CD4+T淋巴细胞CD40L基因启动子区甲基化水平低,而CD40L基因缺陷会导致包括IgM分泌增加等在内的一系列免疫功能紊乱;3.大肠埃希菌PDC-E2与人类PDC-E2的分子结构高度相似。大肠埃希菌通过分子拟态和交叉反应等机制破坏人体对自身PDC-E2抗原的免疫耐受,导致PBC的发生。PBC患者高IgM也可能是长期细菌侵袭刺激机体产生。IgM检测在PBC诊断中有何价值?肝功能ALP和GGT上升、IgM水平增高有助于提供PBC诊断线索,引导临床医生对可疑PBC患者采取进一步检查(PBC自身抗体)或肝穿活检以明确诊断。另外,临床中常常遇到PBC自身抗体阳性,但肝功能指标正常的患者。这类患者是否应启动治疗目前尚无定论。IgM水平能辅助治疗决策。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队研究发现血清AMA阳性但ALP正常的患者,血清IgM水平和年龄是强烈提示PBC进展期两个重要标志物。基线IgM>0.773×正常上限(ULN)和年龄>42岁,与肝活检诊断PBC直接相关2。对于符合这两项条件的患者建议尽早开始熊去氧胆酸(UDCA)治疗。IgM监测在PBC治疗中有何价值?血清IgM水平可作为疗效评价水平,提示疾病的缓解和进展。在接受UDCA或联合二线药物治疗的患者中,IgM的动态监测有助于评估治疗反应。前面提到的韩英教授团队研究成果同样发现UDCA单药治疗1年后,治疗前IgM水平较高及治疗后IgM下降不明显的患者,治疗后的肝脏病理仍显示有进展趋势,而治疗前后IgM水平明显下降的患者预后较好2。对于UDCA应答不佳的PBC患者,加用二线药物苯扎贝特治疗后,IgM下降情况也与长期预后相关。日本的一项回顾性研究发现,UDCA联合苯扎贝特治疗后,IgM水平也随之逐渐下降。IgM≥240mg/dL患者的累计生存率显著低于IgM<240mg/dL的患者3。因此,IgM水平的下降程度以及是否正常化是长期预后的重要参考指标。IgM增高还见于哪些情况?除了PBC之外,IgM水平升高还可见于自身免疫性溶血性贫血、混合型冷球蛋白血症、多发性硬化症等多种自身免疫性疾病。此外急性病毒感染、淋巴瘤和寄生虫感染等也常有血清IgM增高,但对于中年女性IgM升高伴肝酶异常,仍要提高警惕,进一步检查排除PBC可能。总结:血清IgM是PBC的一个重要指标,IgM升高在不典型PBC诊断中具有重要意义,IgM水平随治疗的动态变化能反映疾病的活动性。参考文献:1.黄姗姗,马雄,IgM在原发性胆汁性肝硬化中的免疫学意义及其临床应用,中华检验医学杂志,2013,36(3):201-205.2.DingD,etal.ImmunoglobulinM:ANeglectedSerumBiomarkerinTreatment-NaivePrimaryBiliaryCholangitisWithNormalAlkalinePhosphatase.HepatolCommun.2022Jun;6(6):1403-1412.3.TakanoK,etal.IgMresponseisaprognosticbiomarkerofprimarybiliarycholangitistreatedwithursodeoxycholicacidandbezafibrate.JGastroenterolHepatol.2020Apr;35(4):663-672.
PBC患者,碱性磷酸酶降到多少才理想?原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进展的胆汁淤积性肝病,如未经合理治疗,可导致肝硬化及并发症,最终患者需要肝移植(LT)或走向死亡。终身口服熊去氧胆酸(UDCA)是PBC的标准治疗。UDCA治疗1年后血清碱性磷酸酶(ALP)<1.5×ULN(正常参考范围上限),且胆红素水平在正常范围,即符合应答良好(巴黎II标准)。大约40%的患者UDCA治疗后应答不佳,存在慢性进展及肝硬化风险。目前指南推荐对UDCA应答不佳患者,可加用奥贝胆酸或贝特类药物等二线治疗。对于临床医生来说,经常面临的问题是:ALP<1.5×ULN但没有完全正常的患者是否应该接受二线治疗?全球PBC研究小组2020年在《AmJGastroenterology》发表研究论文指出1:ALP完全正常的患者10年生存率为93.2%,明显高于ALP在1.0-1.67×ULN之间的患者10年生存率(86.1%),胆红素水平大于0.6×ULN时,肝移植或死亡的风险逐渐增加。因此,当ALP正常或胆红素水平≤0.6×ULN的时候,患者肝移植或死亡风险最低。该研究小组近期在《Hepatology》期刊上的最新研究论文进一步发现2:ALP正常化和胆红素≤0.6×ULN这两个标准中,ALP正常化是与PBC患者10年无并发症(食管胃底静脉曲张出血、腹水、肝性脑病和肝癌)生存更为相关的因素。UDCA应答良好,但ALP持续升高在1.1-1.5×ULN之间的PBC患者,特别是肝纤维化程度较高(肝脏弹性超声硬度值LSM大于10kPa)和年龄较轻的患者,仍有不良结局的风险,推荐积极进行二线治疗。基于上述研究,可以认为将ALP和总胆红素控制在完全正常范围对患者来说预后可能会更好。我们在临床中也经常遇到此类案例,以下是我们治疗的一位患者的情况:患者,方,女性,49岁,因“反复肝功能异常7年”于2022年12月来我院免疫性肝病门诊就诊。患者最早在7年前(2016年6月)体检发现肝功能异常,谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST100-150之间,碱性磷酸酶ALP约800,谷氨酰转肽酶GGT约400。从2016年到2019期间,患者间断服用护肝药物。2019年住院系统检查,查自身抗体:抗线粒体抗体AMA-M2++++,ANA1:160,可溶性核蛋白抗体阳性,着丝点抗体阳性,免疫球蛋白GIgG17.1g/L,免疫球蛋白MIgM8.12g/L。肝脏穿刺活检提示慢性肝炎(G2-3S2),首先考虑原发性胆汁性胆管炎(PBC),重叠自身免疫性肝炎(AIH)依据不足。诊断:PBC。随后开始规律服用熊去氧胆酸(每日3颗),肝功能指标逐步好转,半年后肝功能指标相对稳定,一般ALT和AST在40-50之间,ALP约130-160,GGT约60-90之间,胆红素正常范围。2022年12月来我院免疫性肝病专科门诊就诊,综合分析患者病情:PBC诊断明确,按照治疗应答标准,属于UDCA治疗应答良好的范畴。但患者年龄较轻且有早期肝硬化趋势,为防止进一步进展,予加用二线贝特类药物治疗。一年后复查肝功能和肝脏弹性超声指数均有明显好转。总结:PBC治疗不能“死板”套用指南或标准。对于ALP在1.0–1.5×ULN范围的“高危”患者,特别是有较为明确的纤维化的和年龄较轻的患者,也应积极考虑二线药物治疗,降低远期进展风险,改善预后。参考文献:1.?MurilloPerezCF,HarmsMH,LindorKD,etal.GLOBALPBCStudyGroup.GoalsofTreatmentforImprovedSurvivalinPrimaryBiliaryCholangitis:TreatmentTargetShouldBeBilirubinWithintheNormalRangeandNormalizationofAlkalinePhosphatase.AmJGastroenterol.2020Jul;115(7):1066-1074.2.?CorpechotC,LemoinneS,SoretPA,etal.Global&ERNRare-LiverPBCStudyGroups.Adequateversusdeepresponsetoursodeoxycholicacidinprimarybiliarycholangitis:Towhatextentandunderwhatconditionsisnormalalkalinephosphataselevelassociatedwithcomplication-freesurvivalgain?Hepatology.2024Jan1;79(1):39-48.