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原发性胆汁性胆管炎PBC患者为什么疲劳？很多原发性胆汁性胆管炎PBC患者就诊时会说：“平时很容易累”“即使是做一些简单的家务也觉得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上却容易醒”“干什么事情都提不起精神”其实，这都是疲劳的表现。疲劳和瘙痒是PBC患者两大主要症状。前面我们介绍过瘙痒相关的内容（PBC合并瘙痒怎么办？）。相对瘙痒来说，疲劳更容易被忽视。研究发现，约50-80%的PBC患者有疲劳症状，但疲劳严重程度与PBC病情轻重没有相关性。PBC患者疲劳的机制疲劳可分为外周性疲劳和中枢性疲劳两个部分。外周性疲劳的表现包括“平时很容易累”，“即使是做一些体力活也会觉得腰酸背痛”等。外周疲劳的实质是肌无力。PBC患者存在抗丙酮酸脱氢酶抗体。丙酮酸脱氢酶是调节无氧代谢的关键酶，合并疲劳的PBC患者可能存在从有氧代谢到无氧代谢的过度偏离，导致运动后乳酸过度积累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢复时间延长。中枢性疲劳的表现包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有动力”，“记性不好，容易忘事”等。中枢性疲劳的实质是缺乏精神动力。研究发现PBC患者深层灰质脑结构的静息态功能连接发生变化，中枢激活水平显著降低，容易产生疲惫感，可能与肝脏向大脑的慢性免疫介导信号传导有关。哪些因素会加重疲劳？其他一些合并疾病及用药也会加重疲劳症状，如甲减、贫血、糖尿病、皮肤瘙痒（特别是夜间皮肤瘙痒）、自主神经功能障碍、脱水、不宁腿综合征、服用降压药物等。此外，有些PBC患者合并抑郁状态也会加重疲劳。疲劳严重程度如何评估？有多个评价量表。其中，PBC-40量表是专为PBC患者开发的生活质量调查量表。该量表涉及疾病在多个领域的影响，包括疲劳、瘙痒、社交、认知和其他症状。患者以五分制对40个项目进行评分，分数越高表示生活质量越差，是研究PBC相关疲劳的理想量表工具。哪些药物或治疗能够改善疲劳？熊去氧胆酸（UDCA）熊去氧胆酸（UDCA）是PBC治疗一线用药，可减缓肝病进展，提高无移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲劳。奥贝胆酸（OCA）奥贝胆酸（OCA）用于对UDCA应答不佳或不耐受患者的二线治疗。临床研究发现OCA对改善疲劳无效。相反，服用OCA可能加重瘙痒，进一步影响睡眠并加重疲劳。贝特类药物贝特类药物是PBC患者另一种二线药物选择。苯扎贝特是唯一对疲劳有改善作用的PBC二线药物。在一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，100名对UDCA应答不佳患者被随机分配接受苯扎贝特或安慰剂治疗，经过24个月的治疗，苯扎贝特组中15%的患者疲劳有所改善，明显高于安慰剂组9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝脏组织学和生化，也常用于UDCA应答不佳PBC患者。最近一项临床试验发现布地奈德联合UDCA未能缓解疲劳。SeladelparSeladelpar是一种在研新药，在治疗PBC的临床研究中显示出抗胆汁淤积和抗炎作用。研究发现Seladelpar治疗1年后，约60%患者疲劳评分有所改善，同时瘙痒和睡眠障碍均有减少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是临床常用的保肝药物。研究发现，UDCA联合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的胆汁淤积，同时疲劳有显著改善。居家锻炼由于害怕加剧疲劳，PBC患者倾向于久坐不动的生活方式。但当体力活动减少时，肌肉疲劳性会增加，形成恶性循环。临床试验发现，PBC患者外周肌肉过度酸中毒和pH恢复延迟的情况，可以通过反复的单次运动改善。因此，运动疗法是治疗PBC患者外周疲劳的一种新方法。晨间光照疗法PBC患者睡眠质量差和睡眠-觉醒延迟有关，会加重疲劳。科学家评估了短期晨间光照疗法对15例PBC患者、6例健康个体和7例肝硬化患者的睡眠-觉醒模式的疗效，发现PBC患者经过15天晨间光疗，可改善主观睡眠质量并减少白天嗜睡，但没有显著改善疲劳。总结：疲劳是原发性胆汁性胆管炎（PBC）最常见的症状，严重影响患者生活质量，且非常容易被忽视，亟需开发新的药物和治疗方案帮助应对疲劳。参考文献：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.陈燕飞医生的科普号
原发性胆汁性胆管炎PBC与胆结石最近一段时间连续碰到多位患者咨询关于原发性胆汁性胆管炎PBC合并胆结石相关问题。疑问主要集中在以下几方面：PBC会不会诱发胆结石？长期服用熊去氧胆酸会不会加重胆结石？PBC患者能不能做胆囊切除手术？合并胆结石会不会加重PBC病情？以下分别进行解答。什么是胆结石？胆结石是消化系统常见疾病，是指胆道系统，包括胆囊或胆管内发生结石的情况。胆石是由胆汁中胆固醇或钙过度饱和，形成固体结晶沉积在胆囊内壁黏液层内，并进一步生长聚合形成结石。PBC会不会诱发胆结石？PBC与胆结石是两个独立的疾病。但是既往研究发现PBC患者胆结石发病率较一般人群高。PBC患者合并胆结石的比例约为20%-30%之间，远高于普通人群胆结石的发生率（10%）。PBC患者为什么容易得胆结石？PBC患者胆石症发生率高可能与以下因素有关：胆盐分泌减少，胆汁酸池组成改变，肠道及胆道菌群失调，胆囊收缩能力受损等。另外，用于PBC治疗的二线药物贝特类药物能够促进胆固醇分泌进入胆汁，也会增加胆石症发生风险。合并胆结石会不会加重PBC病情？并不会。国内研究1发现合并胆石症的PBC患者与不合并胆石症的PBC患者无肝移植生存率和肝脏相关不良事件的发生率没有差异。不论是否合并胆石症，患者对于熊去氧胆酸应答率相当。多变量Cox分析进一步证实PBC是否合并胆结石与病情恶化不相关。服用熊去氧胆酸会不会加重胆结石？不会。熊去氧胆酸是PBC治疗的基础用药。同时，熊去氧胆酸也是治疗胆石症的一种药物，它能降低胆汁中胆固醇饱和度，促进结石中的胆固醇溶解，对于胆固醇结石效果尤为明显。PBC患者能不能做胆结石手术？胆石症如无症状，一般不需要治疗。有症状或有恶变风险的胆囊结石可以通过胆囊切除术治愈。腹腔镜下胆囊切除手术时间短，恢复快，大部分PBC患者均能耐受。肝外胆管结石，可以通过ERCP行取石术治疗。总结：PBC合并胆结石很常见，合并胆结石不影响PBC预后及治疗应答反应。如确有手术需要，可以行胆囊切除术或胆管取石术。参考文献1.???????ChenS,LiMQ,LiBE,LvTT,LiSX,ShanS,LiM,KongYY,ZhangD,MaH,OuXJ,YouH,DuanWJ,JiaJD.Concomitantgallstonediseasewasnotassociatedwithlong-termoutcomesinursodeoxycholicacid-treatedpatientswithprimarybiliarycholangitis.JDigDis.2023Jun-Jul;24(6-7):419-426.陈燕飞医生的科普号
单纯抗线粒体抗体AMA阳性要治疗吗？抗线粒体抗体（AMA）是原发性胆汁性胆管炎（PBC）的标志性自身抗体，95%的PBC患者血清中检测到AMA阳性。一般认为满足下列三项标准的至少两项可诊断PBC:(1)胆汁淤积生化学证据（ALP升高），且影像学排除肝外胆管阻塞;(2)AMA阳性或其他PBC特异性ANA如抗sp100或抗gp210阳性;(3)肝脏组织学表现为小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。然而，随着近年来AMA检测的普及，临床常可见到AMA阳性但ALP正常的患者。对于这部分患者是否需要治疗，目前还未有定论。以下是近年来国内外相关研究成果，对于指导AMA阳性但ALP正常人群诊疗或许能提供一些帮助和指导：2017年，法国一项多中心前瞻性研究对229例AMA阳性但ALP正常人群进行了长达7年随访研究，发现AMA阳性但ALP正常的发生率为16.1/10万。在这些AMA阳性但ALP正常（且无肝硬化表现）的人群中，5年中约1/6的人发展为PBC（符合PBC生化标准），提示AMA阳性但ALP正常可能处于PBC临床前期1。上海交通大学附属仁济医院马雄教授团队对2012年1月至2018年1月期间门诊AMA阳性但ALP水平正常的169名患者进行了系统分析，这些患者中87.6%为女性，平均年龄46岁，AMA滴度中位数为1:320，53.3%的患者伴有血清IgM升高。其中67例进行了肝活检，55人（82.1%）有不同程度的胆管炎表现，结合病理可以诊断为PBC2。瑞士PBC研究小组纳入30例AMA阳性ALP水平正常患者，肝穿病理发现24例（80%）患者具有程度不等的胆管损伤表现，可以诊断为PBC。22例接受熊去氧胆酸治疗的患者中，14例在治疗前谷氨酰转肽酶GGT水平升高（治疗前平均为1.46×ULN），经过治疗后明显降低（治疗后平均为0.43×ULN）3。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队的一项研究纳入115例AMA阳性但ALP正常的患者，77例（67%）经肝穿刺病理可确诊为PBC，血清IgM>0.773×ULN和年龄>42岁为诊断PBC的独立风险因素，与肝活检诊断PBC直接相关4。综上所述，可以认为AMA阳性ALP水平正常的患者中有很大一部分患有PBC，ALP正常并不能排除胆管损伤的存在，血清IgM、GGT水平作为生物标志物在此类患者中具有潜在作用价值，可以辅助治疗决策。总结：对AMA阳性ALP正常的患者可以结合其他检查（IgM升高、AMA滴度高或GGT增高等）综合评估病情，选择进行肝活检术以明确有无PBC。部分对于肝穿有顾虑的患者，如合并上述高危因素，也可考虑加用熊去氧胆酸经验性治疗，更好的预防疾病进展。陈燕飞医生的科普号