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郑州大学第一附属医院

简称: 郑大一附院
公立三甲综合医院
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疾病： 周围神经病损
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白蛋白紫杉醇七大不良反应及应对策略！紫杉类药物可用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是肿瘤化学治疗的基石药物。中国获批用于临床的紫杉类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)。紫杉类药物在提高了肿瘤患者生存率的同时，治疗过程中也会带来多种短期和长期不良反应，严重影响患者的生活质量，对治疗结局产生不利影响。一、周围神经病变紫杉类药物相关周围神经病变以感觉症状较常见，神经病变开始于手指和脚趾的远端，然后最终到达踝部、小腿和手腕，甚至是袜子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出现感觉症状主要包括：麻木、刺痛、冷诱导的感觉障碍和神经病理性疼痛。紫杉醇类药物也可导致主要影响近端肌肉的运动神经病，其主要症状为肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳等。虽然运动症状较感觉症状罕见，运动神经病的发病率低，但运动障碍能够发展为瘫痪，使患者彻底的失去运动能力。其他相对少见的紫杉醇神经毒性表现包括：口周麻木、自主神经病变(罕见)、紫杉烷相关急性疼痛综合征、癫痫发作、暂时性脑病、幻肢痛等。常于化疗几个疗程后出现并进行性加重；高剂量时可在用药24-72小时后出现。轻症可于停药后数月内改善或痊愈；严重伴疼痛的神经病变恢复时间长。输注药物期间穿戴冷冻手套或者袜子，可有助于预防以及减轻紫杉醇药物相关神经病变。另外，B族维生素、叶酸和烟酰胺用于治疗感觉异常周围神经病患者。神经病理性疼痛的对症治疗使用度洛西汀等抗抑郁药可缓解疼痛等周围神经毒性症状。出现1度或2度感觉神经毒性不需要调整用药剂量，出现3度神经毒性需要停止治疗，直到恢复至2度或小于2度，并在后续治疗中降低用药剂量。对于260mg/m?的标准剂量，降低剂量的方法为:1，初次出现严重感觉神经毒性，后续疗程减量至220mg/m?；2，再次出现严重感觉神经毒性，后续疗程减量至180mg/m?。注：100mg/m?单周方案治疗非小细胞肺癌和125mg/m?单周方案治疗胰腺癌时。如患者出现重度周围神经病变，建议所有后续疗程的剂量降低25mg/m?。有机溶剂可能是紫杉类药物发生周围神经病变的重要危险因素紫杉醇的溶剂：聚氧乙基代蓖麻油可导致轴突肿胀、变性和脱髓鞘；多西他赛的溶剂：聚山梨酯80(或吐温80)，可导致神经元囊泡变性，诱发神经病变；紫杉醇脂质体不使用聚氧乙基代蓖麻油作为溶剂，可在一定程度上避免部分溶剂所致神经病变；白蛋白紫杉醇利用人源白蛋白作为载体，白蛋白浓度与人体浓度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度减少助溶剂引起的毒性，这可能与其降低神经毒性不良反应相关。此外，单次给药剂量和给药时间，治疗持续时间和累积剂量水平等亦与周围神经病变的发生相关。二、骨髓抑制这是一种剂量限制毒性，主要是白细胞及中性粒细胞减少。通常发生在用药后8~10天。一般很快可恢复正常。在260mg/m?每3周用药组，中性粒细胞最低值常出现在第1周，恢复至基线的时间常为第3周；在150mg/m?每周用药组，中性粒细胞最低值常出现在第2周，恢复至基线的时间常为第4周；在患者中性粒细胞数恢复至＞1500/mm?且血小板＞100,000/mm?时，可继续给药；治疗期间如出现重度的中性粒细胞减少（低于500/mm?达7日或更长时间），应在后续治疗时将剂量减到220mg/m?；如再次出现上述重度中性粒细胞减少则应再将随后的剂量进一步减到180mg/m?；患者治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm?，不应给予本药治疗，可考虑运用升白药缓解。三、皮肤反应常见皮肤瘙痒和皮疹，多在开始的几个疗程用药后2-3天出现，通常在数天后能自行缓解或仅需对症处理。轻度皮疹：可局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏；对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部；2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。中度皮疹：有瘙痒或其他伴随症状，局部皮损＜50%体表面积，但主观症状轻，对日常生活影响不大；局部使用氢化可的松软膏、红霉素软膏等，并口服氯雷他定；皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏；有自觉症状者应尽早口服米诺环素；2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。重度皮疹：严重而广泛的皮损，伴有疼痛、疤痕性毁容≥50%体表面积，或发生广泛性表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎，或主观症状严重，较大程度影响日常生活。干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加；必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙；可暂时停药，待皮疹改善后继续用药，也可按说明书减量；若合并感染，则选择合适的抗生素进行治疗；若2-4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或终止治疗。四、疼痛紫杉类药物相关的疼痛称为紫杉烷急性疼痛综合征(taxaneacutepainsyndrome，TAPS)，也称紫杉醇相关的急性疼痛综合征(paclitaxel-associatedacutepainsvndromeP-APS)。TAPS通常在使用紫杉醇之后的1至3天内出现，一周内症状基本消除。通常表现为肌肉、关节痛，呈全身弥漫性疼痛。数据显示，紫杉类药物相关疼痛发生率约为2.8%-72%之间。发生3级TAPS的ROC曲线分析结果提示：白蛋白紫杉醇剂量的阈值为410.2mg或更高，敏感性为84.2%，特异性为43.1%。因此需要提醒临床医生，接受高剂量nab-PTX的患者，特别是剂量超过410.2mg的患者，可能发生TAPS。地塞米松连续给药3天能预防TAPS，白蛋白紫杉醇高剂量患者，尤其是剂量≥410mg时，临床医生可考虑同时给予地塞米松连续3天或更久。经验用药参考：使用白蛋白紫杉醇前预防性使用塞来昔布，直至用白蛋白紫杉醇后第4天；使用白蛋白紫杉醇时处方上吲哚美辛栓，疼痛时自主用药，疗效可。五、胃肠道反应表现为恶心、呕吐、腹泻和粘膜炎，一般为轻度和中度。症状较轻者可不予处理，停药后自行缓解。症状较重者可视情况选择服用5-HT3受体拮抗剂。六、脱发化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用。最早见于化疗后1~2周，2个月后达到高峰，在停止化疗后约一个半月会重新生长。七、注射部位反应静脉注射药物和药物外渗引起的局部炎症。反应较轻微，且不常见。考虑到可能出现药液外渗，建议在给药过程中密切观察注射部位的反应。结语从紫杉树到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，科技的发展、药物的研发为肿瘤患者带来新的治疗选择和治疗机会。也许将来，白蛋白紫杉醇会被更好的药物替代，但目前大家所期待的，是让这个纳米药物更充分地完成它的历史使命。
周围神经病损的康复一、概述（一）周围神经的概念周围神经（peripheralnerve）：由神经节、神经丛、神经干和神经末梢组成，分为脊神经、脑神经和内脏神经。周围神经多为混合性神经，含有感觉纤维、运动纤维和自主神经纤维。（二）周围神经病损的定义周围神经病损可分为周围神经损伤和神经病两大类：1.周围神经损伤（peripheralnerveinjury）是由于周围神经丛、神经干或其分支受外力作用而发生的损伤，主要病理变化是损伤远端神经纤维发生Waller变性。2.神经病（neuropathy）是指周围神经的某些部位由于炎症、中毒、缺血、营养缺乏、代谢障碍等引起的病变，旧称神经炎，轴突变性（axonaldegeneration）是其常见的病理改变之一，与瓦勒变性基本相似。（三）周围神经病损的程度按Seddon方法可分为：1.神经失用（neurapraxia）：神经轴突和神经膜均完整，传导功能暂时丧失。2.神经轴突断裂（axonotmesis）：神经外膜、神经束膜、神经内膜和施万细胞完整，神经轴突部分或完全断裂，出现瓦勒变性，运动和感觉功能部分或完全丧失。3.神经断裂（neurotmesis）：指神经的连续性中断，导致运动和感觉功能完全丧失。（四）周围神经病损的临床表现1.运动障碍：出现弛缓性瘫痪、肌张力降低、肌肉萎缩。2.感觉障碍：表现为感觉减退或消失、感觉过敏，主观有麻木感、自发疼痛等。3.反射障碍：腱反射减弱或消失。4.自主神经功能障碍：皮肤发红或发绀，皮温低，无汗、少汗或多汗，指（趾）甲粗糙变脆等。（五）常见的周围神经病损常见的周围神经病损有臂丛神经损伤、桡神经损伤、正中神经损伤、尺神经损伤、坐骨神经损伤、腓总神经损伤、胫神经损伤、腕管综合征、糖尿病性周围神经病、三叉神经痛、特发性面神经麻痹（又称Bell麻痹）、肋间神经痛、坐骨神经痛等。二、康复评定（一）运动功能评定1.肌力评定2.关节活动范围测定3.患肢周径测量：用尺或容积仪测量受累肢体周径，并与健侧肢体相对应的部位比较4.运动功能恢复等级评定?由英国医学研究会（BMRC）提出，将神经损伤后的运动功能恢复情况分为六级，简单易行，是评定运动功能恢复最常用的方法（见下表）周围神经病损后运动功能恢复评定表恢复等级评定标准0级（M0）肌肉无收缩1级（M1）近端肌肉可见收缩2级（M2）近、远端肌肉均可见收缩3级（M3）所有重要肌肉能抗阻力收缩4级（M4）能进行所有运动，包括独立的或协同的运动5级（M5）完全正常（二）感觉功能评定周围神经病损后感觉消失区往往较实际损伤小，且感觉消失区边缘存在感觉减退区。周围神经病损后感觉功能恢复的评定可参考英国医学研究会的分级评定表（见下表）恢复等级评定标准0级（S0）感觉无恢复1级（S1）支配区皮肤深感觉恢复2级（S2）支配区浅感觉和触觉部分恢复3级（S3）皮肤痛觉和触觉恢复，且感觉过敏消失4级（S4）感觉达到S3水平外，二点辨别觉部分恢复5级（S5）完全恢复（三）反射检查反射检查时需患者充分合作，并进行双侧对比。常用反射有肱二头肌反射、肱三头肌反射、肱桡肌反射、膝反射、踝反射等。（四）自主神经检查常用发汗试验，包括Minor淀粉-碘试验、茚三酮试验。除非很有必要，一般从略。（五）神经干叩击试验（Tinel征）对神经损伤的诊断和神经再生进程的判断有较大意义。周围神经损伤后，近侧断端可出现再生，再生的神经纤维开始呈枝芽状，无髓鞘，外界的叩击和加压可诱发其分布区疼痛、放射痛和过电感等过敏现象，即Tinel征阳性。（六）日常生活活动能力评定：Bathel指数量表评分。（七）电诊断检查对周围神经病损，电诊断检查具有重要意义，具有诊断和功能评定的价值，常用方法有：1.?针极肌电图检查?可判断失神经的范围与程度，以及神经再生的情况。最好在损伤3周后进行肌电图检查。2.?神经传导速度测定?是对周围神经病损最有用的检查方法之一，可以确定传导速度、动作电位幅度和末梢潜伏期。可用于感觉、运动神经的功能评定，以及确定受损部位。神经损伤时，传导速度减慢。3.?体感诱发电位检查?体感诱发电位（SEP）具有灵敏度高、对病变进行定量估计、对传导通路进行定位测定、重复性好等优点。对常规肌电图难以查出的病变，SEP可容易做出诊断，如周围神经靠近中枢部位的损伤等。三、康复治疗目的：早期防治各种并发症（炎症、水肿等），晚期促进受损神经再生，以促进运动功能和感觉功能的恢复，防止肢体发生挛缩畸形，最终改善患者的日常生活和工作能力，提高生活质量。（一）早期早期一般为发病后5～10天。首先要去除病因，减少对神经的损害，预防关节挛缩的发生，为神经再生做好准备。具体措施有：1.?受累肢体各关节功能位的保持?使用矫形器、石膏托甚至毛巾等2.?受累肢体各关节的主被动运动?以保持受累关节正常活动范围3.?受累肢体出现肿胀的处理?可采用抬高患肢、弹力绷带包扎、做轻柔的向心性按摩与受累肢体的被动活动、冰敷等措施4.?物理因子的应用?早期应用超短波、微波、红外线等温热疗法，有条件时可用水疗5.?受累部位的保护（二）恢复期1.早期炎症水肿消退后，即进入恢复期，早期的治疗措施仍可有选择地继续使用。此期的重点是促进神经再生、保持肌肉质量、增强肌力和促进感觉功能恢复。2.可采用神经肌肉电刺激疗法，肌力训练，ADL训练，作业治疗，感觉训练，药物及物理因子促进神经再生，对保守治疗无效而又有手术指征的周围神经病损患者应及时进行手术治疗。小结一下：1、周围神经分为脊神经、脑神经和内脏神经，多为混合性神经2、周围神经病损周围神经损伤和神经病3、临床表现运动障碍，感觉障碍，反射障碍，自主神经功能障碍4、康复评定运动、感觉功能，反射检查，自主神经检查，神经干叩击试验，日常生活活动能力评定，电诊断检查5、康复治疗早期受累肢体各关节功能位的保持及主被动运动，处理肿胀，采用温热疗法及受累部位的保护，恢复期；加用神经肌肉电刺激疗法，肌力训练，ADL训练，作业治疗，感觉训练，药物及物理因子，必要时手术治疗
糖尿病并发症周围神经病变常见的症状有麻木，疼痛，烧灼感，发凉等