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学术前沿

三阴乳腺癌治疗研究进展-段青云译,陈前军校

发表者:陈前军 3819人已读

 作者: Carey K Anders, MD等

翻译者:段青云 陈前军校

广东省中医院大学城医院乳腺科 (广州  510006)

摘要:三阴乳腺癌是指三种常见的标志物均缺乏表达(雌激素受体[ER],孕激素受体[PR]和人类表皮生长因子受体2[HER2])。据估计,世界被诊断为乳腺癌的100万女性中大约有20%属于三阴型乳腺癌[1]。虽然一般来说,三阴乳腺癌的诊断和治疗的基本原则与其他类型的乳腺癌相似, 但是其在很多方面,包括危险因素、分子和病理特征、自然病程、化疗的敏感性等都是独一无二的,综述如下。广东省中医院乳腺科陈前军

1. 风险因素和流行病学

三阴乳腺癌的流行病学,尤其是在年龄、种族方面不同于激素敏感性乳腺癌。除了与乳腺癌种系突变基因1(BRCA1)相关外,几项研究表明,三阴乳腺癌更常发生于非洲裔的美国的年轻和绝经前女性[2 - 4]。例如, 卡罗来纳的三阴乳腺癌更确切地说基底样乳腺癌的预研究中,分析了分子流行病学对患乳腺癌的风险的贡献 [3—5]。基底样乳腺癌即免疫组化cytokeratin 5/6和/或表皮生长因子受体(EGFR,也被称为HER1)阳性包含三阴乳腺癌。在这项研究中, 绝经前非洲裔的美国女性三阴乳腺癌/ 基底样乳腺癌的发病率明显高于绝经后非洲裔的美国妇女和非非洲裔的美国任何年龄妇女(分别为39%、14%、16%)。尽管其他的研究人群尚未证明,不过还有人研究证实三阴乳腺癌在非洲裔的年轻美国妇女中的发病率更高 。三阴乳腺癌和内分泌敏感乳腺癌的相关危险因素也存在不同之处 [5,6]。在同龄和初产相对年轻的女性中,三阴/基底样乳腺癌的风险似乎增加[5]。研究发现,母乳喂养越多,包括时间越长,次数越多,三阴/ 基底样乳腺癌风险降低越明显。此外, 无论绝经前还是绝经后妇女,腰、臀比例升高会增加三阴/基底样乳腺癌的发生风险。相比之下,只观察到腰、臀比例升高会增加绝经后妇女内分泌敏感型的乳腺癌发生率。

2. 分子和病理学特征

三阴乳腺癌,即雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和人类表皮生长因子受体2(HER2)的蛋白质均缺乏表达。因为这三个标记物代表了已知目前乳腺癌的靶点治疗,所以可以更好地理解是其他生物指标促进人们对三阴乳腺癌的研究。乳腺癌分成五个亚型(Luminal A型, Luminal B型,基底样型,HER2过表达型和HER2正常型),每种都有独特的病理和分子特征、复发特征及预后 [7 -9]。三阴乳腺癌临床显型大部分都是表达基底样分子亚型,具有“基本群”,一种独特的基因群,包括人类表皮生长因子受体(EGFR),也称HER1,基底角蛋白5/6,c-Kit等的高表达,激素受体和HER2相关基因的低表达[10-13]。基底样乳腺癌,病理类型浸润性导管癌常见,而且多为高组织学分级,可见周边坏死、周围浸润和淋巴结转移 [13]。最近,一种叫做第6乳腺癌亚型,称为claudin-基因低表型[14]。该分型包括少数三阴乳腺癌,特征为上皮细胞粘附基因 (claudin 3、4和7,和E-cadherin) 的低至不表达,分化luminal细胞表面标记物(EpCAM和MUC1)和转化为上皮至间质标记的免疫反应的基因及类似干细胞特征的肿瘤细胞(CD44 + / CD24—和高ALDH1A1)的高表达。基因表达的分析也显示,肿瘤抑制基因p53和DNA修复基因,即乳腺癌(BRCA)突变基因,在三阴乳腺癌中也有突变或或异常表达。这些分子特征对化疗敏感性和靶向治疗的选择可能有意义[9,15]

3. 与 BRCA突变状态相关

有人很好的认识到三阴乳腺癌和BRCA DNA的修复通路基因的种系突变存在正相关。高达20%的三阴乳腺癌的患者存在BRCA突变,特别是BRCA1,而所有的乳腺癌患者只有5-6%与遗传突变有关的BRCA基因相关[16,17]。具体地说,在1987至2006年77例被诊断为三阴乳腺癌患者当中 ,19.5%是BRCA突变携带者,15.6%为BRCA1(其中之一),3.9%为BRCA2[17]。有意思的是, 在这项研究中,通过合理的校正分析,同BRCA野生型的相比,BRCA突变携带者的无复发生存期和总生存期反而提高了。BRCA1相关型乳腺癌和少见的三阴乳腺癌存在许多相同的特点,这就产生了术语“BRCAness”[18]。尽管具体的关系仍然远不清晰,但是一些研究给出观点证实BRCA1通路功能的障碍存在于一些少见的肿瘤当中。例如, 少见的三阴乳腺癌患者当中有43%发现BRCA1基因通过基因启动子区甲基化不应答[19]。此外,综合分析基因组、转录组发现在基底样乳腺癌中,BRCA1相关基因在DNA损伤控制和修复机制中可以被重复删除和减少 [20]。越来越多的证据显示,在一些三阴乳腺癌中,不论BRCA突变种系的情况,可能表现为DNA修复的缺陷,这一发现具有预后和潜在的治疗意义。

4. 诊断和分期

乳腺癌诊断和分期,在本质上和乳腺癌的亚型一样都是根据美国癌症联合委员会和肿瘤控制国际联盟(AJCC-UICC)分期,同其他类型的乳腺癌相比,三阴乳腺癌通过临床体检比影像学检查更容易发现(例如,钼靶或超声,分别为20%、36%)[21]。也有人观察到,三阴乳腺癌患者表现为在定期两次乳腺钼靶检查之间分期差别较大 [22]。有人估计,这些发现反映了三阴乳腺癌的侵袭性和快速进展性,或者反映了三阴乳腺癌患者的乳腺组织密度可能存在内在的差异。通过活检和病理确诊为原发浸润性乳腺癌的会常规进行评估雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人体表皮生长因子受体2(HER2)的情况。ER、PR阴性,根据美国临床肿瘤学协会(ASCO)和美国病理学会(CAP)的国际专家指南,ER、PR定义阳性为包括任何乳房肿瘤ER和/或PR染色(例如, 通过准确的反复的检测,标本中至少有1%的肿瘤细胞核阳性染色)[23、24]。此外,浸润性乳腺癌中HER2阳性的定义为标本免疫组织化学染色(IHC) 3 +或原位免疫荧光杂交(FISH)比值大于2.2(HER2基因信号17号染色体信号)。阴性定义为IHC 0和1 +或FISH比值小于1.8,FISH在 1.8到2.2之间认为是模棱两可的。考虑到内分泌和/或抗HER2具有高的治疗意义,这些ER、PR、HER2检测的指南是合适的。然而, 尚不是很清楚最好的ER,PR和HER2的切入点来丰富三阴乳腺癌的分子亚型,认为它是一种肿瘤可能是合理的,尤其说是高分级、激素受体和HER2的弱或边缘表达的三阴乳腺癌类型。

5. 复发特点和自然病程

三阴乳腺癌其普遍特征比其他类型的乳腺癌具有更高的复发率和更差的预后。相比于其他的类型的乳腺癌,它在复发的时间点和位置具有独特的特点 ,例如[25],一组255名三阴乳腺癌患者中,相对于非三阴乳腺癌组,内脏和软组织转移率明显较高,骨转移率较低 [26]。当对大约350例淋巴结阴性的乳腺癌患者进行分子分型时,骨转移在luminal型(内分泌治疗敏感型)乳腺癌中最常见。然而骨转移在基底样/三阴性亚型中较少见,而这一类型患者中肺和大脑转移者更为常见[8]。在一项116例转移性三阴乳腺癌的治疗的研究中,有14%在复发转移的初期即被诊断为脑转移,而46%的患者在转移的过程中发现具有中枢神经系统相关症状(CNS) [27]。在大脑转移的患者中,83%同时被诊断患有新病灶或进行性颅外转移,这一发现反映这种疾病具有全身转移的特性。在这些三阴性乳腺癌患者中,诊断为中枢神经系统转移的中位生存时间不足六个月[28、29]。对乳腺癌内在亚型中基因表达谱的分析研究的结果最初发现三阴乳腺癌与预后较差相关[9,30]。这些研究显示,基底样型乳腺癌,其中大部分为三阴乳腺癌具有较差的预后,相比之下,luminal型或内分泌敏感性的乳腺癌相对有较好的预后。许多后来的研究证明了这一趋势,包括一项多伦多对超过1600例被诊断为浸润性乳腺癌女性的大型人群研究 (1987年至1997年间)[21]。相对于非三阴乳腺癌型,11.2%被诊断为三阴乳腺癌患者中远处转移的可能性(危险比[HR],2.6)和乳腺癌死亡率([HR],3.2)都明显较高。值得注意的是,三阴乳腺癌患者远处的转移风险大约在三年左右,之后就迅速下降,而对与其他患者,复发的风险似乎在随访期间是一样的 (中位随访时间为8.1年)。另外一项研究也发现这一特点(复发顶峰在3年,此后迅速下降),这一研究中,同非三阴乳腺癌患者相比,三阴乳腺癌患者三年无进展生存率和整体生存率明显较低[26]。然而,三阴乳腺癌的复发和乳腺癌的死亡率只有在确诊的初始前3年较高。所观察到的这些特点是指早期的三阴乳腺癌,而且其转移具有侵袭的本性。

6. 早期三阴乳腺癌的治疗

许多其他类型的乳腺癌的新辅助化疗和/或辅助化疗的治疗原则同样适用于三阴乳腺癌(即雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR) 缺乏表达,和人类表皮生长因子受体2(HER2蛋白)。在决定患者的治疗方案的时候,没有较好的化疗的标准和典型的特征可用,包括在诊断时肿瘤的分期,包含肿瘤大小和区域淋巴结的状况(即腋下和/或锁骨上淋巴结),病人的状况和总体的健康情况,以及患者对治疗的偏好。早期三阴性乳腺癌和其他类型乳腺癌在处理方面有两个重要的区别:首先,由于缺乏ER、PR和HER2蛋白的表达,不推荐对任何期的三阴乳腺癌患者进行内分泌治疗(即三苯氧胺和芳香酶抑制剂治疗)和针对HER2靶点的治疗(如曲妥珠单抗和拉帕替尼) 。第二个不同点在于淋巴结阴性的三阴乳腺癌患者化疗的重要性。因为这些患者复发风险都明显较高,但是没有靶向治疗可选择,因此任何风险的降低必须源于化疗。三阴乳腺癌似乎对化疗尤其敏感,特别是蒽环类和紫杉类药物,尤其是在新辅助化疗中。然而,他们的总体生存率却显示较差。

新辅助化疗  尽管三阴乳腺癌与较差的预后相关,不过他们一般都对化疗非常敏感。三阴乳腺癌(由基因表达或免疫组化[IHC]分类系统分类)对新辅助化疗的反应通常被称为“矛盾”,因为对新辅助化疗的反应性偏高,但是总的预后却偏差[25,31-34]。用IHC来解释乳腺癌的亚型(定义如上),基底样乳腺癌(激素受体和Her2阴性型)和HER2阳性 / ER阴性的乳腺癌,采用以蒽环类为基础的化疗的病理完全缓解(pCR)明显较高 (分别为27、36%),相比之下,luminal型(激素受体阳性)仅为7%[32])。尽管三阴乳腺癌开始时对化疗敏感 (临床反应和pCR的比率更高),基底样和HER2阳性/ ER阴性(36%)的肿瘤相对于luminal型的无病生存率和总生存率明显较差。所有那些达到pCR的患者中,三阴乳腺癌患者具有更高的复发率,似乎是由于这些患者在手术当中残存肿瘤,这一发现解释了这一“矛盾”。更大型前瞻性收集的临床资料数据库的研究支持了这一发现,这项研究从1985年到2004年,对其中1118例I-III期的乳腺癌进行新辅助化疗(以蒽环类和/或紫杉类为基础)[26]。三阴乳腺癌同非三阴乳腺癌患者相比,pCR率显著增加([OR],1.53),但三年的无进展生存期、总生存期明显降低。此外,三阴乳腺癌和其他类型的乳腺癌若PCR率一样,则预后也大致相仿[1.7],95%的置信区间为0.7-4.2)。然而,对与那些有肿瘤残存的患者,非三阴乳腺癌患者相比,三阴乳腺癌患者明显存在较差的生存率,特别是在开始的前三年([HR]1.5,95%置信区间为 1.3 -1.8)。这些结果表明,三阴乳腺癌对化疗敏感的患者预后较好,对化疗耐药者则预后较差。一项综述性研究论证了三阴乳腺癌和其他类型一样,对以蒽环类和/或紫杉类为基础的新辅助化疗较敏感 [33,35-37]。铂类药物在三阴乳腺癌中已经进行相关的研究,因为有人提出,三阴乳腺癌,特别是那些乳腺癌BRCA基因突变的三阴乳腺癌,可能对DNA损伤类药物如顺铂比较敏感。虽然一些小型研究提出,三阴乳腺癌对顺铂具有较高的临床反应,但是仍缺乏随机的试验研究[38-40]。一些大型的临床试验则指出三阴乳腺癌对其他的细胞毒药物如微管稳定剂伊沙匹隆有活性[41]。新辅助化疗的被推荐用于局部晚期乳腺癌的患者,或者是通过基因检查预测具有化疗适应症而且影响手术方式的选择者。对于新辅助化疗, 推荐在其他临床试验之外,以蒽环类和/或紫杉类为基础作为标准的化疗方案。

辅助化疗  辅助化疗的目标是通过消除微转移灶,降低复发和死于乳腺癌的风险 ,它适用于三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌。不论新辅助化疗或是辅助化疗,化疗方案的选择是相同的。化疗适用于具有较差特征的三阴乳腺癌的女性(例如,淋巴结阳性,T>1cm,或其他不利的特征)[42,43]。肿瘤较小的三阴乳腺癌的最佳的治疗尚不清楚。在一项在1990至2002年之间被诊断为T1a~b N0 M0的965名乳腺癌患者,但没有接受化疗(尽管接受了内分泌治疗),三阴乳腺癌同那些非三阴乳腺癌的患者相比,无复发生存率较差 (85.2%:95.2%)[44]。这项研究和相似的研究中大多数都为T1b(大于5mm但不超过10mm)的肿瘤。T1aN0(不超过5mm)的数据不充分,所以不能推荐对这类患者进行相关的辅助化疗。虽然没有标准化疗方案适用于所有的早期(I-III期)三阴乳腺癌患者,但是,蒽环类联合紫杉类为基础的化疗仍然是主要的,而且化疗方案的选择是根据复发的危险,而不是亚型。不过,有证据表明,紫杉类药物中是三阴乳腺癌辅助化疗的一个重要的组成部分 [37,45,46]

7. 转移性三阴乳腺癌的治疗

许多适用于其他类型的晚期乳腺癌的一般治疗原则同样适用于三阴乳腺癌。由于转移性三阴乳腺癌不可治愈,因此治疗目的在于缓解症状,同时延长生存期。然而,在开始治疗前,推荐通过组织学来确定存在转移疾病,并明确受体(雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和人类表皮生长因子受体2(HER2)的情况。化疗已经是三阴乳腺癌的全身治疗的主要方法,因为内分泌治疗和Her2靶向治疗是没有意义的。三阴乳腺癌初始治疗的选择很大程度上是基于疾病的范围、是否存在疾病相关的症状,以及患者的一般状况。对于无症状、而且无终末器官的损害(如组织缺氧、转氨酶升高、顽固性疼痛)的患者,通常推荐单药化疗。对与存在内脏危象的患者,迅速的治疗来控制疾病是必要的,因此联合化疗更好。也很少有证据可以支持三阴乳腺癌任何特别的化疗方案。三阴乳腺癌(和非三阴乳腺癌)的单药化疗包括蒽环类(阿霉素、表阿霉素,各类脂质体阿霉素),紫杉类(紫杉醇,多西紫杉醇,白蛋白合成紫杉醇),抗代谢类(卡培他滨、吉西他滨),以及其他微管抑制剂和/或稳定剂(长春瑞滨,艾日布林,伊沙匹隆)[42]。同非三阴乳腺癌一样,之前用过蒽环类的患者的联合化疗方案,包括紫杉醇+吉西他滨和多西紫杉醇+卡培他滨[47,48]。此外,三阴乳腺癌患者的维持化疗发现,同卡培他滨单药相比,伊沙匹隆联合卡培他滨可提高反应率和无进展生存率[49]

8. 靶向治疗

鉴于没有已知的三阴乳腺癌的靶向治疗药物,研究者一直在努力寻求三阴乳腺癌的分子靶点,来促进针对这种临床侵袭性强的有效的靶向药物的发展。临床上针对三阴乳腺癌的分子实体和生物过程的特点的目标靶点包括,表皮生长因子受体(EGFR,也称HER1),血管新生内皮生长因子受体(VEGF),和使DNA修复过程失效,即聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂。其他药物,包括致癌通路抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC),正在开发中。

8.1  表皮生长因子受体抑制剂   EGFR/ HER1也许是所有的三阴乳腺癌中单克隆抗体和小分子抑制剂中最出名的过度表达的蛋白。到目前为止,三个II期临床试验评价了西妥昔单抗,即抗EGFR单克隆抗体单独或联合铂类药物化疗的疗效 [10,50,51]。例如在其中一项研究中,将173名转移性三阴乳腺癌患者以2:1随机分配至西妥昔单抗(初始剂量为400mg/m2,之后 250mg/m2每周)联合顺铂组(75mg/m2静滴,d1,每3周为1个周期,共6个周期 ,或者是单药西妥昔单抗单药组 [51]。虽然没有统计学差异,但西妥昔单抗联合顺铂组的整体反应率明显优于西妥昔单抗单药组(20%:10.3%)。西妥昔单抗组的无进展生存期(3.7个月)明显优于仅接受化疗组 (1.5个月),不过这种差异没有达到预定意义的终点。现有的研究证明,西妥昔单抗联合化疗来治疗转移性三阴乳腺癌具有一定的疗效,为了使其成为一个有价值的治疗方法,要求有更好的方法来确认哪一部分三阴乳腺癌的患者更容易对这种治疗方法有效,并且三阴乳腺癌中抗EGFR药物能够更好的进一步使用,取决于目前不存在的一种有效的选择策略(如生物标记物的反应性预测)。

8.2  血管生成抑制剂   实验室和临床证据都支持血管生成在乳腺癌的进展中有重要作用;然而,尽管贝伐单抗联合化疗的临床试验已经证明了可明显改善无进展生存率,但是,III期临床试验或者任何一项研究都没有发现有总体生存的获益。值得注意的是,ER、PR阴性组(实质上是三阴乳腺癌)的无进展生存率相似 [52,53]。加贝伐单抗虽然可改善无进展生存率(2.5个月),但是没有整体的生存获益,考虑到过度的毒性和费用的增加,尚不清楚加贝伐单抗是否具有临床意义。经美国食品和药物管理局批准,贝伐单抗在转移性乳腺癌的应用在2010年12月被撤消。仍还在观察包括三阴乳腺癌的新辅助化疗和辅助化疗中抗血管生成剂的疗效。新辅助GeparQuinto治疗的研究组后续研究的亚组分析显示,在蒽环类和紫杉类为基础的化疗上加贝伐单抗可改善病理完全缓解率,这一结果仅限于三阴乳腺癌的患者[54]

8.3  PARP抑制剂   聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂(PARP)是治疗三阴乳腺癌和BRCA突变乳腺癌的一个全新而又令人振奋的药物。PARP是参与导致细胞DNA损伤的修复的分子。PARP1,是PARP家族最丰富的成员,具有遗传性,其双链DNA通过BRCA 通路依赖的同源重组机制,破坏DNA复制和正常的修复环境 [55]。研究者假设,PARP抑制剂联合DNA损伤化疗,可能使得肿瘤BRCA极度敏感的丧失。这一假设在临床前期和临床研究中诞生[56-59]。考虑到BRCA突变和三阴乳腺癌具有相同的临床病理学特征,两项研究正在测试PARP抑制剂的临床疗效和安全性。PARP抑制剂在临床的发展有以下几种 [59-65]

一项II期,多中心,单一目的的有效率的研究报道,在确诊为BRCA1和/或BRCA2缺失的晚期乳腺癌(大于50岁,三阴乳腺癌)患者中,给予olaparib口服400mg,每日2次,其有效率为41%,无进展生存率为5.7个月。虽然不是完全无毒(30%的患者需要减量或延迟治疗),但是药物的耐受性良好,报道的最常见的3级不良反应事件一般都是疲劳、恶心、呕吐。然而在一项BRCA相关和少见的三阴乳腺癌的olaparib的小型研究中,并没有证据表明生殖系BRCA突变的患者中单药的活性[62]

iniparib(BSI-201), 为一项晚期三阴乳腺癌的多中心II期临床试验检测到的一种具有通过静脉通道抑制PARP活性的小分子[63]。研究中将病人随机分配至吉西他滨(1000mg/ m2,d1和d8)联合卡铂[曲线下的区域(AUC)2,静滴,d1和d8]联合或不联合iniparib组(5.6mg/kg,静滴,d1、d4、d8、d11,21天每次)。结果显示。增加iniparib可显著地改善化疗的有效率(33%)、提高无进展生存率(5.9和3.6个月)和总生存率 (12.3和7.7个月)。然而,多中心的III期试验具有相似的设计和可信度的初步报告发现却不符合其主要的终点指标,即无进展生存率和总生存率,所以iniparib在少见的三阴乳腺癌中的疗效仍不清楚。

另一项II期试验对41名晚期三阴性乳腺癌患者(其中8名存在BRCA突变)给予另一种口服的PARP抑制剂veliparib联合替莫唑胺 [65]。整个人群中,总有效率和临床获益率分别为7%和17%,有效的似乎都集中在BRCA 突变的患者,其总有效率和临床获益率分别是37.5%和62.5%。

8.4  其他的靶向治疗

Src 抑制剂  基因表达的特点提示三阴乳腺癌可能对激酶Src抑制剂更敏感。达沙替尼,一种可用的有力的口服的Src家族激酶抑制剂,正在用于晚期三阴乳腺癌的治疗中。一项II期的研究报道了43例可估计有效者中临床获益率为9.2% [66]。正有人在进一步对这种药物联合化疗的研究。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂  遗传机外制(即DNA和组蛋白抑制剂 [HDAC]抑制剂),可能在ER阴性乳腺癌中ER-α的缺失中起重要作用。临床研究表明,这些机制的药物抑制导致功能性的ER mRNA和蛋白的再表达。在内分泌治疗过程中增加HDAC抑制剂伏瑞斯特,目标病人似乎恢复了内分泌治疗的敏感性;这一假设促进了ER阴性的乳腺癌的治疗[67]。目前,评价福瑞斯特合并化疗的疗效的临床试验正在进行,用来检测ER阴性的转移性乳腺癌新辅助化疗的疗效。

9. 总结和建议

三阴乳腺癌缺少三个最常见的生物标记物 (雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)蛋白)的表达。三阴乳腺癌更多见于年轻和绝经前的非洲裔的美国妇女。在同龄和初产相对年轻的女性中,三阴 / 基底样乳腺癌的风险似乎增加。三阴乳腺癌的临床表型的大部分包括在基底样分子亚型中,其中BRCA1相关基因过度表达。三阴乳腺癌和BRCA 相关乳腺癌均在许多共同特点,尽管这种关系对治疗效果的影响还不清楚。三阴乳腺癌的特征就是临床侵袭性强,复发特点独特 (例如,三年为高峰,之后迅速下降),预后较差。乳腺癌的许多的基本原则总的来说适用于三阴乳腺癌,在新辅助化疗、辅助化疗及转移性乳腺癌的治疗,化疗方案选择的根据是绝对的风险和治疗的获益。化疗仍是三阴乳腺癌全身治疗的核心骨,因为内分泌治疗和Her2靶向治疗无效。除了临床试验之外,蒽环类和/或紫杉类为基础的化疗是新辅助化疗和辅助化疗的标准选择。

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发表于:2011-11-02 12:02

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    s***0 2013-01-25

    感谢陈医生此番研究,因为我妈也是三阴性,2年半的时候耻骨转移,多么希望可以有一个行之有效的方案进行救治。她目前还好好的,希望能等到针对三阴性治疗有效方案公之于世的那一天!

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