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丙型肝炎病毒基因2、3型患者聚乙二醇干扰素的治疗效果

发表者:方清 5680人已读

对于丙型肝炎病毒基因23型患者在联合利巴韦林前提下,聚乙二醇干扰素能够取得比普通干扰素更好的治疗效果吗?

Ijaz S Jamall,Shafaq Yusuf,Malmoona Azhar,Selene Jamall

【摘要】

在过去的10年里,慢性丙肝的治疗取得了明显的进步,特别是在引入了干扰素联合利巴韦林的治疗后。联合治疗方案的最佳药物剂量和疗程目前仍存争议,更重要的是这种联合治疗的效果在不同病毒基因型感染的患者中显然存在明显的差别。一般而言,感染基因2型或3型丙肝病毒的患者较感染丙肝病毒基因1型的患者更容易获得持续性病毒应答(sustained viral clearance, SVR)。过去10年里,聚乙二醇干扰素(Peg-IFN,亦称长效干扰素)能够提高普通干扰素对于感染丙肝病毒基因1型患者的疗效已获普遍认同。但是,从已经发表的文献看,在均联合利巴韦林的前提下,对于丙肝病毒基因2型和3型的患者治疗而言,Peg-IFN与普通干扰素相比较并没有显示出疗效的明显提高。这一点非常重要,因为在经济不发达的国家,使用24周疗程的Peg-IFN治疗的费用比使用普通干扰素的费用要昂贵6~30倍。所以,从经费-疗效角度,医生们有必要考虑是否使用Peg-IFN治疗感染基因2型或3型丙肝病毒的患者,毕竟目前还没有可衡量性的临床证据来表明Peg-IFN能够取得比普通干扰素更佳的疗效。宜昌市中心人民医院肝病科方清

介绍

丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科家族中的一种非直接致细胞损伤的成员,它可以导致急慢性肝炎,甚至原发性肝癌(HCC)的发生。据估计全球有3%的人口感染了HCV[1]。急性丙肝病毒感染通常无明显的临床症状,这使其感染的早期诊断变得很困难。丙肝病毒感染的一个显著特点是慢性化倾向显著,高达70%的急性感染者会发展为慢性感染。更为重要的是,慢性丙肝感染可随病程发展进展至肝纤维化和肝硬化阶段,若不治疗,可以发展至终末期肝病,其死亡率可达5%~20%。

丙肝病毒感染的流行率和病毒基因型

巴基斯坦的初步调查显示HCV的血清学流行率>5%,同时其他的一些调查结果显示HCV感染率高达10%[2~6]。在巴基斯坦的费萨拉巴德进行了一项献血员的调查发现,26.5%(78/294)的人anti-HCV检查结果为阳性。如果该项调查的结果具有代表性,那么巴基斯坦的HCV感染流行率将比埃及的流行率(估计是2.9%)高出许多,而埃及是世界上HCV感染流行率最高的国家之一。

巴基斯坦的HCV感染流行中占主导地位的病毒基因型是属于HCV基因3型的一种亚型。这种HCV基因型同样在印度中部、东北和北方的HCV流行中的优势病毒基因型,其出现在71%的HCV急性感染患者中,和高达82%的慢性HCV感染者感染患者中[9,10]。从全球公共卫生角度看,除南亚外,世界其他地区的慢性HCV感染者中亦有相当大比例的患者感染的是HCV基因2,3型的病毒[11]。在意大利的Navara,90名慢性丙肝感染者中37%的患者是HCV基因2型感染[12];在阿根廷的Cordoba,96名患者中发现有55%的人是HCV基因2型感染,还有5%的人是HCV基因3型感染;在巴西有报道称HCV感染者中基因3型所占比例为31%,基因2型所占比例为4.3%;这些来至世界上其他人口更为密集地区的资料提示:与基因1型感染者相比而言,基因2或3型病毒感染者的实际人数同样称得上众多,虽然基因1型是导致北美、欧洲HCV流行的优势病毒基因型,约占美国慢性丙肝感染者的72%,但是基因2或3型病毒感染在美国仍然占有16%的患者比例(https://www.hepatitis.va.gov/vahep?page=diag-test-03-05)。

治疗方案的选择与相应的临床疗效

在过去的20年里,干扰素的出现,以及随后1998年利巴韦林(一种鸟嘌呤核苷类似物)的出现,极大的促进了慢性丙肝治疗的进步。经典的治疗方法是,干扰素皮下注射每周3次联用利巴韦林每日口服(剂量为800mg~1200mg/日,根据体重调整剂量),疗程为24周到48周。抗病毒治疗的疗效一般通过下面的一些终点指标判定:(1)SVS,其定义是在治疗结束至少24周后,患者血清中无可检测水平的HCVRNA的存在。(2)肝脏酶学,谷丙转氨酶(ALT)下降至正常参考值范围。(3)肝脏组织学改善,典型判断方法是比较治疗开始前和治疗结束后24周两个时间点所采集的肝组织标本。

尽管普遍认为血清病毒负荷、血清转氨酶的水平与肝脏的病理损伤存在相关性,但是目前它们之间的关系也还没有被清楚界定。目前治疗的主要目标是获得SVR,即患者在治疗结束24周后血清没有可检测水平的HCVRNA存在。SVR的获得与临床患者的病情恢复和生活质量改善有较好的对应关系存在。

在过去的10年里,IFN在加上了Peg后(被称为Peg-IFN)被报道能显著的增加IFN在血液中的半衰期,从而使患者每周只需要接受一次Peg-IFN注射就可以获得相当于原来每周3次接受IFN注射的药效。

在一项纳入含有531例患者(190例为HCV基因2或3型,329例为基因1型)的临床试验中[17],比较了单用Peg-IFN和IFN而不联用利巴韦林治疗慢性丙肝的效果,发现在经过48周治疗并且随访了24周后(即治疗开始起的72周后),Peg-IFN治疗组和IFN治疗组分别获得的总体SVR率为39%和19%(95%CI,14%~24%),这些数据没有区别基因型。研究作者们提到,Peg-IFN治疗组患者在48周到72周之间(停药随访期间)发生病毒复制反弹的比例要高于IFN治疗组。在另一项比较分别单用Peg-IFN和IFN而不联用利巴韦林治疗慢性丙肝的报道中,试验纳入了1219名患者,其结果表明对于基因1型的病毒感染患者而言,Peg-IFN较IFN取得了确切的更好疗效(包括SVR率),对于基因2型和3型病毒感染的患者,虽然Peg-IFN显示出较IFN疗效更好的倾向,但是还达不到有统计学意义的差距。

Peg-IFN联用RBV(利巴韦林)治疗慢性丙肝已经取得了相当好的治疗效果,并且被作为治疗慢性丙肝的所谓金标准治疗方法而推广使用,这个结论几乎就完全基于2项比较了Peg-IFN联用RBV和IFN联用RBV效果的临床试验[19,20]。这2项试验的结果表明Peg-IFN联用RBV的一个最大的益处是,对于HCV基因1型的患者,它取得了较IFN联用RBV方案具有统计学意义的SVR率显著提高,而HCV基因1型患者通常对抗病毒治疗的效果比较差。研究的结果还表明对于基因2型和3型病毒感染的慢性肝炎患者,Peg-IFN比IFN(在均联用RVB的情况下)并没有确切的获得SVR率的优势。在Manns等的研究中[19],对于HCV基因2型或3型感染的患者,Peg-IFN+RBV或IFN+RBV治疗所取得的患者总体SVR率为76%,而对于HCV基因1型感染的患者,取得的SVR率存在36%~56%的幅度差异。Hadziyannis等的一项纳入有1311名慢性丙肝患者进行Peg-IFN+RBV的随机对照临床试验中[21],作者报道了HCV基因2型或3型感染者和HCV基因1型感染者所取得的SVR率分别为80%左右和52%左右。还有一些其他的Peg-IFN+RBV或IFN+RBV治疗慢性丙肝基因2型或3型患者的临床试验[22~38]被归纳在表1,结果提示在联用RVB的前提下,Peg-IFN和IFN的疗效没有明显的区别。

尽管在表1已经总结出了公开发表的有关Peg-IFN+RBV治疗慢性丙肝的有关数据,但就其方案的最佳疗程目前仍然存在不同的意见。在最近发表的一篇论文里[34],Shiffman等建议对于慢性丙肝基因2型或3型患者,24周的疗程优于16周疗程,可以保证更低的病毒感染复燃率。早期病毒学应答的概念,有些时候也被称为快速病毒学应答(RVR),即在治疗开始的4周内部分患者已经出现HCVRNA转阴,被认为是临床上预测SVR的最实用指标[39]。RVR对于HCV基因1型或4型感染者的未来治疗效果的预测是非常有价值的,然而,对于那些取得RVR率高达97%的基因2型或3型患者,RVR的意义就不是那么重要了[40]。重要的是,病毒复燃率在疗程较短的时候可能会有所增加,巴基斯坦的一项针对基因3型慢性丙肝患者的治疗尽管显示出难于解释的低的SVR率(27.8%和58.8%)[41]。

已有的研究结果表明[27,30,32,38,40],对于基因2型或3型患者慢性丙肝患者,抗病毒治疗同样也存在一定的SVR差别,基因2型优于基因3型。在基因2a型和基因2b型患者间也可能存在治疗效果的细微差别,这些可能会对感染HCV不同基因亚型的患者带来帮助。

提高抗病毒疗效和防止复发的补充治疗指征

就目前已存在的Peg-IFN+RBV或IFN+RBV治疗方案而言,最近出现了2种新的疗效预测指征值得一提,因为有了它们,可能会大幅提升患者SVR率和临床结果,更重要的是有可能减少慢性丙肝患者的复发率。虽然早在1994年,慢性丙肝患者就被发现存在有糖代谢的异常[42],但是相关的知识在临床上被利用却是最近几年的事情,特别是随着肥胖症、糖耐量异常或糖尿病的流行越来越成为公共卫生领域关注的一个焦点。

一项纳入了82位基因2型或3型的慢性丙肝患者的Peg-IFN+RBV或IFN+RBV不同方案的临床试验 [36],采用稳态模型胰岛素抵抗指数(the homeostasis model,HOMA-IR)检测胰岛素抵抗水平,结果发现HOMA-IR值<2的患者组取得了94%的svr,反之homa-ir值在2~4之间或>4的患者组仅取得了65%的SVR。据此作者的结论是对于HOMA-IR值较低的基因2、3型的慢性丙肝患者一般可以取得90%以上的SVR,而当HOMA-IR值大于2时,这些患者所取得的SVR率一般会下降到60%左右的水平。上述相似的结论越来越多被随后的其他研究者所证实。

美国加利福利亚大学的Siddiqui实验室最近发表了非常完美的一系列丙型肝炎病毒体外感染诱导肝脏细胞病变的有关机制的论文,证实了细胞内钙离子和氧化应激在激活肝细胞信号传导通路、转录活化因子和NF-κB等过程中发挥重要作用,随后的结果是导致炎症细胞因子的释放最终导致感染了HCV的肝脏细胞的病理损伤[47,51]。上述机制也被其他的一些研究结果所证实[52,53],并且在最近发表的一篇有关慢性丙型肝炎所致免疫系统紊乱失调的综述中得到总结[54]。

我们设计了一个临床试验方案来评估可能调控HCV基因2、3型的慢性丙肝患者钙离子紊乱的一些药物的治疗效果,这些药物通常被用来治疗胰岛素抵抗,如肠降血糖素类似物exenatide,目前该试验还处于初级阶段。

结论

已发表或未发表的临床观察资料提示使用IFN+RVB治疗HCV基因2、3型的慢性丙肝患者,可以取得70%~88%不等的SVR率。对于表1所归纳的临床数据,采用Weight-of-evidence方法进行统计学处理,可以获得以下结论,即对于基因2、3型的慢性丙肝患者,Peg-IFN+RBV方案并不能取得较IFN+RVB方案更好的治疗效果,尽管前者的治疗费用是后者的6~30倍[未发表的资料]。虽然表1所纳入研究的患者总数较确切的评价Peg-IFN可能给基因2、3型的慢性丙肝患者带来的除外经费考虑的治疗益处所需患者的理想人数还小有差距,但是在使用利巴韦林的前提下,两类干扰素所获得的SVR率非常接近的事实表明二者在联用利巴韦林时,还没有临床可评价的孰优孰劣的证据。

2002年NIH发布的丙型肝炎治疗共识意见是:“对于基因2、3型的慢性丙肝患者,普通干扰素和长效干扰素在均联用利巴韦林的情况下,SVR的获得率没有可比较性的差别,因而普通干扰素联用利巴韦林可以被用来治疗这些基因型感染的慢性丙肝患者。”在2002年NIH发布共识意见以来,该推荐意见还是没有被后来发表的文章所推翻。正因如此,面对基因2、3型的慢性丙肝患者,在推荐使用长效干扰素的时候,特别是在联用利巴韦林的前提下,我们应该冷静考虑一下,相对于普通干扰素,费用昂贵的长效干扰素是否能够给患者带来更多的治疗效益,尤其是在欠发达的国家。

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发表于:2012-03-20 08:10

患者评价
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    p***q 2013-04-12 16:01:46

    知己知彼方能百战百胜,不断地在这里学习到新的知识,对自己和家人就是一种武装

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    游** 2012-07-04 12:18:46

    方老师做这事的意义就是让更多的朋友受益,他的文章读的再多也不为过,只会从中获益更多!

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    游** 2012-06-30 21:51:56

    A13龙

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    游** 2012-06-28 13:32:18

    好。

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    j***i 2012-04-03 22:19:39

    最后两段总结的真是太好了 有的医生说2型,3型可以不用利巴韦林,有的说长效就没有复发的 这回我明白了 只期望父亲能难受干扰素 不要出现精神抑郁 或发热不止那些症状 也希望是2、3型 没有办法 既然感染上了 就只能往好的地方想吧 祈求吧 谢谢

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    j***i 2012-04-03 21:53:54

    很好的文章 为丙肝患者治疗提供了一个很好的参考文献 看了您几篇文章 觉得您挺有意思好的心态疾病恢复的基础 也是关键的一步您的文章我得看上两三遍 不然真是很难理解 可能也是理解能力问题吧 呵呵 好大夫 不仅给患者提供了治病就医的前提 也给我们提供了一个学习的平台 真的很谢谢你们 让我们这些没有便利条件去大院强院看病的人们能得看到这样文章真是高兴谢谢您让我不再盲目 不再让人牵着鼻子走了 呵呵

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