乙肝抗病毒新药恩曲他滨、克拉夫定、替诺福韦简介

发表者：方清人已读

自1999年第一个核苷类似物类药物拉米夫定成功上市后，结束了干扰素α单一抗乙型肝炎病毒（HBV）的历史。短短几年内，核苷类药物无论是在新药的研发上，还是临床应用方面均出现了较大的进展。现今拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦已成熟应用于临床且治疗领域不断扩大。恩曲他滨、克拉夫定、替诺福韦已进入临床试验阶段。本文将对处于Ⅲ期临床试验中的抗HBV新药恩曲他滨、克拉夫定、替诺福韦作一简介。
1.恩曲他滨Emtricitabine
药理毒理：本品是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化后，通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV DNA聚合酶活性。
适应症：与其他抗逆转录病毒药物联合用于成人HIV感染的治疗。
用法用量：18岁以上成人口服用药，每次200㎎，每日1次。空腹服用，也可与食物同服。肾功能不良者应调整剂量，改为200mg，隔日1次或每3天1次。
不良反应：1.全身腹痛、无力、头痛。2.消化系统腹泻、消化不良、恶心、呕吐。3.骨骼肌肉关节痛、肌痛。4.神经系统睡梦异常、抑郁、头晕、失眠、神经痛、外周神经炎、感觉异常。5.呼吸系统咳嗽加重、鼻炎。6.皮肤疹。
禁忌：1.已知对本品或其中任一组分过敏者禁用。2.禁用于晚期肾病及肝功能不全者。
慎用：1.孕妇服用本品可能对胎儿和新生儿有不利影响。一般不推荐孕妇和哺乳期妇女使用本品。2.老年人选择剂量时应慎重，可根据其肝、肾、心功能的衰退、伴发疾病以及其他药物治疗的影响，酌情减量服用。
注意事项：1.本品主要经肾排泄，故肾功能不全患者服用本品应减量。2.儿童尚未建立安全有效的依据，故儿童不推荐使用。3.尚无特效解救药，药物过量采用支持治疗。
药物相互作用：本品不影响肝微粒体酶P450酶系统，不产生由此介导的相互作用，与替诺氟韦、茚地那韦、泛昔洛韦、司坦夫定合用，药代动力学几乎无影响。
2.克拉夫定Clevudine
克拉夫定是一种具有体外抗乙肝病毒活性的新型嘧啶类似物。在旱獭肝炎病毒感染模型中，克拉夫定使肝外病毒RNA和ccc DNA显著下降。两项初步Ⅲ期临床试验对克拉夫定（30mg）的疗效进行了分析。一项是HBeAg阳性患者（182例克拉夫定，61例安慰剂）：治疗24周时，克拉夫定组HBV DNA水平下降5.10log 拷贝/ml，而安慰剂组下降0.27log 拷贝/ml。另一项是HBeAg阴性患者（63例克拉夫定，23例安慰剂）：治疗24周时，克拉夫定组HBV DNA水平下降4.25log 拷贝/ml，而安慰剂组下降0.48log 拷贝/ml。在撤除治疗后，48周时检测HBV DNA水平，HBeAg阳性组较治疗前下降2.02log，HBeAg阴性组下降3.1log。
克拉夫定这一独特的停药后持续抗病毒作用的机制尚不清楚，推测与克拉夫定抑制ccc DNA有关。该作用只维持数月，6个月后HBV DNA水平会逐渐回到治疗前基线水平。克拉夫定间断给药，当HBV DNA水平回到基线时再次治疗的方案，似乎并不合理。任何间断给药抑制病毒的方案都有可能增加耐药发生风险，并有可能抵消长期治疗永久抑制HBV DNA的益处。
体外试验结果表明，克拉夫定和拉米夫定存在交叉耐药，包括YMDD突变。尽管治疗12周时未见耐药发生，30mg剂量24周已见个别患者出现rtA181T变异。
3.替诺福韦Tenofovirdisoproxil
药理毒理：本品是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止DNA链。
药代动力学：替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2h内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物服时生物利用度可增大约40％。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10h，可1天给药1次。由于该药不经CYP450酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70％～80％以原形经尿液排出体外。
适应症：用于治疗HIV、HBV感染。本品和其他逆转录酶抑制剂合用于HIV-1感染、乙肝的治疗。
用法用量：口服每日1次，每次300mg，与食物同服。
不良反应:1.全身无力。2.轻至中度的胃肠道不适，常见的有腹泻、腹痛、食欲减退、恶心、呕吐和胃肠胀气、胰腺炎。3.低磷酸盐血症（1%发生率）；脂肪蓄积和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、库兴综合征。4.可能引起乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝肿大等。5.头晕、头痛。6.呼吸困难。7.药疹。