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学术前沿

低密度脂蛋白、脂蛋白(a)与冠心病 (转)

发表者:汤华 人已读

 作者:海峡医界网

  近年来已有大量临床研究及5项著名的大规模冠心病一级或二级预防试验都明确指出强化 降脂治疗降低血清 总胆固醇与低 密度脂蛋白胆固醇可以预防CHD临床事件的发生,减少CHD死亡。有人主张 在CHD的众多危险因素中,应将高LDL-C放在致病作用的中心位置[1],在CHD防治方案中,已把降低LDL-C水平作为重点治疗目标[2]。扬州市第二人民医院心血管内科汤华

  但是仅仅测定LDL-C只能不完全地估计LDL的 致动脉粥样硬化危险。现在普遍重视LDL亚组分 型式,Austin提出LDL以 大而轻的颗粒为主时称为A型,以小而密的颗粒为主时称为B型[3],不少横向与纵向研究均已证明B型LDL与CHD的关系最 密切。小LDL颗粒易进入动脉壁,在 内膜下被氧化修饰,而LDL发生氧化修饰是 As病变形成的关键步骤。

  脂蛋白[Lp]可以看作一种特殊的 LDL,它的 脂质组成与LDL相同,也含有 一分子载脂蛋白apoB100,但是它还含有一个与血凝有关的apo分子。它被认为是一种受遗传决定的As危险因素。近年研究指出apo的致As作用与LDL密切相关,因此不妨将Lp与CHD的关系和LDL结合起来讨论。

  基于上述理由,笔者介绍小LDL,氧化修饰LDL和Lp三者与CHD联系的某些新观点。

  LDL亚组分,小而密LDL

  血脂三联症sLDL的产生与高甘油三酯血症有关,其代谢机制已如前文介绍[3]。新 近Grundy氏[4]将sLDL增多、TG增高与高密度脂蛋白胆固醇降低三 者同时 存在称为“血脂三联症”,更确切地反映“致As性脂蛋白谱”[5],是冠心病的主要脂类危险因素。各种脂蛋白在代谢上是有相互联系的,临床上 不应孤立地看待sLDL增多,同样也不应孤立地看待TG升高。血脂三联症也与代 谢综合征有联系,这种病人往往有胰岛素抵抗,非胰岛素依赖性糖尿病,轻度高血压与躯干肥胖等。TG增高代表富含TG的 脂蛋白增多,其中包括强致病性的中间密度脂蛋白及残余颗粒增多。最好把高TG作为冠心病危险性增高的一种标志,除了IDL等直接致病外,它可以通过sLDL生成、HDL-C下降,影响凝血因子等多方面起到致As作用。因此治疗上需要在广泛的代谢水平上来处理,如治疗胰岛素抵抗、减肥、增加运动量等。

  sLDL的特性及其与As发生的关系根据实验、临床与流行病学资料,Hokanson等[6]将sLDL与As之间的关系归纳为:sLDL与其他 致As脂蛋白有代谢上的联系。sLDL增多常与胰岛素抵 抗综合症和内脏脂肪贮积综合症相关。sLDL颗粒的氧化易感性增强。sLDL对LDL受体的亲和力低,故在血循环中存留时间延长。sLDL流入动脉内膜增多。sLDL与动脉壁蛋白聚糖的结合力强。As的发生是上述多种因素协同作用的结果。

  降脂治疗对LDL亚组分的影响根据家族性As治疗研究的10年随访资料,表明CHD临床疗效与LDL亚组 分变化有密切关系。用它汀类药物做强化治疗后,血脂改变不仅在于LDL-C和apoB水平下降,而且LDL的物理性质有明显改变,即LDL颗粒变得大、轻与漂浮。临床资料的多因素分析显示LDL颗粒变大变轻与冠状动脉As病变的退缩及管腔阻塞程度的减轻高度相关。因为疗效基于LDL亚型改变,则临床上监测LDL颗粒大小是推测病人能否从治疗中获益的有效手段。

  以apoB测定评估sLDL水平的设想

  在正常情况下sLDL颗粒数少于大颗粒LDL,但在B型LDL时,sLDL增多远远超过大LDL颗粒,比较这两种颗粒的组成,可见sLDL含胆固醇比例相对较少,而apoB较高。综合若干文献资料,B型LDL与A型LDL的个体相比,前者血浆apoB比后者高12%~23%[6]。所以B型LDL患者可以表现为LDL-C不高而apoB增高的现象。每一个大或小LDL颗粒及TRL颗粒中都只含有一 分子apoB100,但因LDL在循环中的半寿期远比TRL长,在任何时候由LDL携带的apoB都在总apoB的90%以上,因此测定apoB可以代表LDL颗粒数。Sniderman[1]认为高TG而apoB正常者,CHD危险不增加;高apoB而TG正常或增高者,CHD危险性高。横向与纵向研究都支持LDL颗粒数是比LDL-C更好 的CHD危险指标。Sniderman[1]根据魁北克心脏研究,指出高apoB是最重要的CHD危险因素,有人甚至主张以apoB代替LDL-C与TG作为第一线的CHD危险的筛选指标[7]。

  选择代表LDL的指标的意见代表LDL水平的指标主要是LDL-C与apoB,apoB反映LDL的颗粒数,而LDL-C指LDL所携带的胆固醇量,可以反映胆固醇代谢状态。作者以为在没有sLDL临床实用的测定方法以前,LDL-C与apoB同时测定结合TG水平有助于估计LDL亚组分的类型。国外有人主张首先测apoB是因为apoB测定方法简单,有统一的国际标准,且不一定要求用空腹血,而LDL-C数据多由Friedewald公式计算得来,容易出现误差。但我国情况不同,目前广泛存在apoB商品试剂质量差及操作方法不合理问题,难于准确测定apoB,也没有以大量人群调查为基础的参考值作为apoB高低划分的依据,何况目前血脂异常诊断标准与治疗目标中,主要参照LDL-C水平,尚未采用apoB。

  LDL亚组分的测定方法

  测定方法主要依据LDL颗粒的物理性状,即在超离心中的漂浮率,电泳分离不同大小的颗粒,电镜测定颗粒直径等[6]。这些方法都不适用于大批量血清标本及自动化分析。看来比较可行的是非变性梯度凝胶电泳法,及新近报道的用凝胶柱作高效液相色谱法[8]。简单实用的分析方法有待开发。

  氧化修饰的LDL

  “oxLDL”的涵义

  各类脂蛋白都可以被氧化修饰,动脉内膜下巨噬细胞清道夫受体所能大量摄取的是oxLDL及少量氧化的Lp。有人提出:“何谓oxLDL?”的质疑[9],因为oxLDL一词是含糊的,它既不反映LDL天然氧化修饰的不同形式,也不反映氧化修饰的程度,它组 成一种相当复杂的 生化系统。在体外实验中,LDL的氧化可以是细胞介导的,也可以是Cu、Fe等金属离子介导的。体外用过渡金属离子或用紫外线氧化所得oxLDL的特征是不同的,前者破坏LDL与其受体的识别,但后者则否。Cu离子可以使LDL氧化修饰至足以被清道夫受体所摄取的程度。

  氧化修饰的形式LDL中的蛋白质与脂质都可以被氧化,典型的是脂质过氧化[10],LDL中的脂肪酸有50%为氧化易感性强的多烯酸。多烯酸的 过氧化是触发LDL其他成分氧化的共同途径。活性氧使多烯酸发生分子重排形成共轭双烯,进一步产生醛基及多聚物。氧化过程中并有溶血卵磷脂形成。LDL中的胆固醇也易氧化,主要生成7-酮胆固醇,7α及7β羟胆固醇和环氧胆固醇,我们也曾检出5α、6β二羟胆固醇及25羟胆固醇[11]。LDL中的抗氧化剂被消耗。Cu离子可以修饰apoB分子结构,甚至使apoB裂解成多肽或碎片。apoB的反应性氨基酸残基能与脂质过氧化物交联,在有As病变的动脉组织中可以出现MDA-LDL的自家抗体。来自血管As病灶的LDL样提取物可以识别oxLDL抗体,但天然LDL则不能。也有人报道人血浆中可以检出能识别oxLDL某些抗原位点的循环抗体。

  LDL氧化修饰及受体识别

  LDL氧化程度可以理解为连续的、不同层次的。体外实验可以设计将LDL氧化到不同水平,但体外氧化所见能否沿用于体内氧化是非常可疑的。LDL氧化修饰主要发生在动脉内膜下,初步形成轻度修饰的LDL,这种LDL还保留LDL受体的识别能力,但氧化程度高的LDL及Cu氧化的LDL则不被LDL受体所接受。进一步氧化的LDL可依次被巨噬细胞的下列受体所识别[9]:Fc受体亚类及清道夫受体A类。oxLDL与其抗体的复合物由Fc受体清除,oxLDL的聚合物则能被巨噬细胞所吞噬。

  oxLDL的致As作用机制[9,10,12]

  内膜下产生的 mm-LDL能诱导内皮细胞表达单核细胞粘附因子,单核细胞分泌化学趋化蛋白及巨噬细胞群落刺激因子,使单核细胞粘附于内皮,进而移至内膜下,M-CSF使它分化成组织巨噬细胞,后者在活性氧的参与下进一步使 mm-LDL氧化成oxLDL。巨噬细胞的清道夫受体可以大量摄取oxLDL而不受细胞内胆固醇含量的调控,从而导致胆固醇积聚而逐渐形成泡沫细胞。巨噬细胞分泌的生长因子和白细胞介素能刺激平滑肌细胞增生。oxLDL还有细胞毒性,可以抑制内皮舒张因子,引起内皮功能障碍。现在认为一氧化氮即内皮细胞合成的舒张因子,是维持冠状动脉舒张的关键物质,它能抑制LDL氧化,但oxLDL能直接或间接使NO灭活[13],从 而加速LDL氧化 。mm-LDL还能促使血小板集聚和内皮细胞合成纤溶酶元激活抑制物,对凝血系统产生不良影响。

  oxLDL测定方法

  根据LDL氧化修饰后物理、化学性质的改变而设计,详见Devarej的综述[10]。例如测定多烯酸产生的共轭 双烯,测定LDL硫代巴比妥酸反应物质代表生成的过氧化脂质,利用oxLDL有负电荷增加的特点而测电泳相对移动度,测定胆固醇氧化产物,测定内源性抗氧化剂的减少,SOS聚丙烯酰胺凝胶电泳鉴定apoB裂解,测定oxLDL自身抗体,测oxLDL生物学特性等许多方法。这些方法都有一定局限性,都只能从某个侧面检测oxLDL的存在。

  现在认为血循环中oxLDL易于被清除,其浓度极低,自然状态下氧化修饰的程度大概比较轻微,目前尚无足够特异与灵敏的测定方法。文献中比较合理的方法是监视共轭双烯,探测LDL的氧化易感性[14],新近也有测定LDL中基线共轭双烯的报道[15],也有测定oxLDL的自家抗体的。

  Lp的致As作用

  Lp的生理功能未明,正常人Lp水平极低或近于零者也不出现病态。有许多病理学及实验研究资料支持Lp与As发生有关的学说[16,17],其依据是:竞争性抑制纤溶酶原激活,干扰纤溶酶原与纤维蛋白、细胞外基质、内皮细胞、单核细胞及血小板结合,从而延缓血块溶解,延缓血管壁损伤的修复,加速As进程。apo转基因小鼠体内实验也证明有血块溶解的抑制。apo可以与LDL相互作用形成聚合物,其机制可能是apo分子KringleⅣ区域与apoB的脯氨酸残基结合,因此延长在内膜下的存留时间,增加氧化修饰机会,终于被巨噬细胞摄取,促进泡沫细胞形成。国内外文献中均有apo存在于As病灶中的报道[18]。Lp能激活转化生长因子,刺激平滑肌细胞增生并提高其活力,而LDL则否。Lp在内膜下易于与细胞外基质结合。因为Lp的apoB部分更易与蛋白聚糖结合,游离的apo部分能诱捕更多的富含胆固醇的颗粒,使巨噬细胞大量摄取经受体介导的LDL和Lp。

  P对Lp临床意义的认识以往不少文献指出Lp水平增高是CHD的独立危险因素,但现在有人提出高Lp只有在高LDL同存在时才有危险的观点。有的研究发人深思,指出Lp升高与CHD的关系并非都有一致的结果,在一份病例/对照研究中,低水平LDL-C组Lp50 mg/L者与>300 mg/L者比较,CHD出现的概率比仅仅增至1.7,但高水平LDL-C组相应的OR增至6.0。这一结果也许可以部分解释各家研究结论不一致的现象。有人计算了CHD患者LDL-C自3.4至8.2 mmol/L,Lp≤100 mg/L与≥300 mg/L者比较,OR从1.0升至16.6,可见Lp升高伴以高LDL-C者才显示致病性。这可以解释为什么在前瞻性研究中,低TC时CHD与Lp水平没有联系。但不能解释另两份报告中虽有高TC,但Lp与CHD无联系。在家族性高胆固醇血症的治疗研究中,在治疗2.5年前后以冠状动脉造影观察As病变。在未治的病人,Lp水平与病变迅速进展呈强相关。①降脂治疗后LDL下降不明显者,Lp水平与病变进展相关明显,强化治疗使LDL-C下降明显者,Lp水平不再与病变相关。高Lp患者有LDL-C持续升高者,CHD临床事件发生率是40%,降LDL-C而未使Lp降低者,冠心病事件发生只有10%。②单独强化治疗组与强化降脂加用血浆净化疗法组比较,前者只降LDL-C,后者同时降低LDL-C与Lp,2年前后造影比较两组都有As病灶退缩和CHD减轻。以上结果说明LDL-C与Lp有相互作用,降LDL-C而不改变Lp水平,这种病理性相互作用就消失。

  目前对高Lp尚无可行的有效疗法,主张对同时存在的高LDL-C进行强化治疗,并控制其他CHD危险因子。

  Lp测定的标准化研究我们已另文综述[19]Lp测定标准化研究极其困难。现在IFCC已经组织了Lp标准化工作组,1995年碰头时提出了要优先考虑的重点问题:制定参考方法。单克隆与多克隆抗体的适用性比较。分析种类:ELISA法中以抗apoB或抗apo为测定抗体的对比。方法间与实验室间测定值的转移,参考物质与质控物。apo异构体的重要性。结果表示方式-胆固醇)。不同人群的参考值。

  现在Lp测定的临床应用在不断增加,但缺乏共同的参考物,实验室之间变异大,精密度差,测定结果无可比性。当务之急,放在首位的是需要制定可用的二级参考物,使不同分析系统及世界各地实验室测得的Lp值比较接近或有可比性。由于Lp分子高度异构,要使参考血清的组成与一切病人的标本一致是不可能的,但不能不提出一份参考血清作为国际标准化的基础。IFCC工作组的第一份报告[10]现已发表,工作组组织了12国33家试剂公司和临床化学实验室参加,评价了40份Lp分析系统及其校准物,认为其中20个分析系统是不合格的,其中16个非线性 ,4 个不精确。某些商品校准物有可以 接受的分析特性及用于协调Lp测定值,有可能选作次级参考物。

  作者地址:1000730 北京,卫生部北京老年医学研究所生化研究室

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发表于:2011-12-03 13:13

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